Acizi biliari Mult mai mult decât solubilizatori PZ - Pharmazeutische Zeitung

De Daniel Merk, Julius Pollinger și Manfred Schubert-Zsilavecz/Acizii biliari au fost mult timp considerați doar ca solubilizatori pentru grăsimi și vitamine liposolubile. Astăzi știm că acestea acționează și ca molecule de semnalizare și acționează prin intermediul receptorilor nucleari. În plus, ele joacă un rol decisiv în reglarea metabolismului glucozei și lipidelor.

Acizii biliari sunt steroizi amfipilici care se formează în ficat din colesterol și sunt secretați în intestinul subțire prin conductele biliare. Excesul de bilă este concentrat în vezica biliară, depozitat și eliberat atunci când este necesar. Acidul ursodeoxicolic și acidul colic sunt folosiți ca medicamente pentru tratarea bolilor hepatice. Nimic din toate acestea nu este nou. Descoperirea și cercetarea celor doi receptori și senzori de acid biliar FXR și TGR5, care sunt importanți pentru biosinteza, transportul și metabolismul acizilor biliari, au cauzat mișcări în hepatologie. Liganzii de pe acești receptori ar putea deschide noi opțiuni de tratament. Un exemplu: acidul obeticholic, un derivat al acidului chenodeoxicolic, se află în procesul de aprobare pentru tratamentul colangitei biliare primare.

O scurtă privire asupra fiziologiei

"width =" 300 "height =" 185 "/>

Acum corpul are nevoie de acizi biliari! Dar nu doar pentru asta . . .

Ficatul este organul central pentru sinteza biogenă a acizilor biliari. Acestea apar din colesterol prin mai multe etape de modificare. Când se formează acizi biliari, structura steroidică bazică este hidroxilată și redusă, lanțul lateral scurtat și oxidat pentru a forma o funcție de acid carboxilic. Acizii biliari sunt conjugați cu taurină sau glicină și adăugați la rezerva de acid biliar. După ce au fost eliberate în tractul gastrointestinal, acestea sunt reabsorbite în intestinul subțire și, după trecerea prin ficat, sunt adăugate din nou în bazinul de acid biliar (circulație enterohepatică, Figura 1). Noua producție zilnică de acizi biliari este de aproximativ 600 mg.

Reciclarea acidului biliar duce la adăugarea acizilor biliari acid colic (CA) și acid chenodeoxicolic (CDA) format în ficat, precum și a acizilor biliari secundari în fondul de substanțe. Acidul deoxicolic (DCA), acidul litocolic (LCA) și acidul ursodeoxicolic (UDCA) se formează în intestin din acizii biliari primari cu ajutorul bacteriilor intestinale (Figura 2).

Bila este depozitată în vezica biliară. Organul în formă de pară, cu o lungime de aproximativ 8-10 cm, este situat în ocolirea tractului biliar extrahepatic și poate stoca aproximativ 60 ml de volum, ceea ce este considerabil mai mic decât 150 până la 175 ml de bilă pe care ficatul o transportă zilnic acolo. Reducerea volumului are loc printr-o concentrație, care poate duce la formarea calculilor biliari. Aproximativ trei sferturi din calculii biliari sunt compuși în principal din colesterol.

Receptorii acidului biliar

Figura 1: Ciclul enterohepatic al acizilor biliari

Pe lângă rolul lor de detergenți pentru solubilizarea componentelor alimentare solubile în grăsimi și ca produse finale de eliminare a colesterolului metabolic, acizii biliari au funcții esențiale ca molecule de semnalizare. Sunt cunoscuți în prezent doi receptori prin care acizii biliari își controlează propria sinteză, precum și transportul și metabolismul: receptorul nuclear farnesoid X (FXR) și receptorul cuplat la proteina G legat de membrană Receptorul de proteine G Takeda 5 (TGR5).

Receptorii FX se găsesc în special în ficat, intestine și rinichi, unde controlează expresia a numeroase gene ca factori de transcripție dependenți de ligand activați de acizii biliari. Acestea includ mai presus de toate genele homeostaziei acidului biliar, cum ar fi enzimele pentru biosinteză, conjugarea și metabolismul acizilor biliari și al proteinelor de transport ale acidului biliar. Prin activarea FXR, acizii biliari își reglează propriul metabolism, astfel încât receptorul este un mecanism important de feedback negativ. Aceasta are un rol protector, în special la nivelul ficatului, deoarece FXR protejează celulele hepatice de concentrații toxice ridicate de acid biliar intracelular în acest mod. În plus, prin controlul altor gene, FXR este implicat în reglarea homeostaziei lipidelor și glucozei și, în unele cazuri, mediază efecte antiinflamatorii. Datorită acestor proprietăți, receptorul nuclear este în prezent investigat clinic ca o nouă țintă de ingredient activ, în special pentru tratamentul bolilor hepatice, dar și a diabetului zaharat de tip 2 și a obezității.

Receptorul acidului biliar cuplat cu proteina G TGR5 se găsește în membrană în numeroase țesuturi și declanșează multe efecte prin creșterea nivelurilor de AMPc intracelulare. În pancreas, activarea TGR5 promovează eliberarea insulinei din celulele beta, iar în celulele enteroendocrine ale intestinului eliberarea peptidei de tip glucagon 1 (GLP-1). În plus, după activarea TGR5 la nivelul mușchilor și țesutului adipos, consumul de energie crește, astfel încât receptorul ar putea reprezenta o țintă foarte atractivă pentru tratamentul bolilor metabolice și al obezității. În plus, există efecte nefroprotectoare și antiinflamatoare.

Cu toate acestea, un rol viitor pentru TGR5 ca țintă terapeutică nu poate fi prevăzut în acest moment, deoarece activarea receptorului prin sensibilizarea canalului ionic TRPA1 duce la mâncărime severă - un efect secundar care este foarte stresant pentru pacienți. În plus, în experimentele pe animale au fost observate efecte adverse ale diferiților agoniști TGR5 asupra sistemului cardiovascular, precum și leziuni ale ficatului și pancreasului. Până în prezent, un singur agonist TGR5 a fost investigat clinic și - contrar tuturor așteptărilor - a dezamăgit.

Acizi biliari pentru terapie

Figura 2: Acizi biliari primari și secundari

Acidul ursodeoxicolic (exemplu: Ursofalk ® 250 mg capsule) este un acid biliar secundar natural care este prezent doar în cantități mici în bila umană. Acidul ursodeoxicolic (Figura 2) este utilizat terapeutic:

pentru a dizolva calculii biliari, care sunt alcătuite din colesterol. Pietrele biliare nu trebuie să dea umbre pe raze X și să nu fie mai mari de 15 mm în diametru. În plus, vezica biliară trebuie să fie funcțională în ciuda calculilor biliari;
pentru tratamentul inflamației mucoasei gastrice datorată refluxului de acizi biliari (gastrită de reflux biliar);
pentru tratamentul simptomelor colangitei/cirozei biliare primare (PBC, boală cronică a tractului biliar până la ciroză hepatică) la pacienții fără ciroză hepatică decompensată (boală hepatică cronică difuză în care performanța redusă a ficatului în legătură cu boala nu mai poate fi compensată).

Acidul colic este acidul biliar primar predominant la om. La pacienții cu un deficit congenital de 3β-hidroxi-Δ5-C27-steroid oxidoreductază sau Δ4-3-oxosteroid-5β-reductază, biosinteza acizilor biliari primari este redusă sau absentă. Ambele boli congenitale sunt extrem de rare. Prevalența în Europa este de aproximativ trei până la cinci pacienți cu deficit de 3β-hidroxi-Δ5-C27 de steroid oxidoreductază la zece milioane de populații. Prevalența deficitului de -34-3-oxosteroid-5β-reductază este estimată a fi de zece ori mai mică. Dacă nu sunt tratate, se formează metaboliți ai acidului biliar non-fiziologic, colestatic și hepatotoxic în ficat, ser și urină. Acest lucru poate duce la disfuncții hepatice și, în cele din urmă, la insuficiență hepatică care pune viața în pericol. Medicamentul orfan Orphacol ® conține acid colic și este indicat la adulți și copii de la o lună de vârstă care sunt congenital deficienți în aceste enzime.

Un alt domeniu promițător de aplicare pentru acizii biliari și analogii lor este ficatul gras nealcoolic, pentru care nu este disponibilă în prezent nicio terapie medicamentoasă.

Atenție ficat gras

Boala ficatului gras nealcoolic (NAFLD) cuprinde un spectru de boli care se caracterizează prin stocarea crescută a grăsimilor în ficat. Acestea includ, printre altele

steatoză hepatică simplă (ficat gras nealcoolic, NAFL),
hepatită hepatică grasă nealcoolică (NASH) și
ciroză hepatică grasă.

"width =" 240 "height =" 228 "/>

Ficatul gras poate deteriora organul până la ciroză.

Creșterea stocării grăsimilor în ficat (steatoză) este definită ca acumularea de lipide în mai mult de 5% din hepatocite. Toate țările din emisfera occidentală au o prevalență ridicată a NAFLD. Prevalența este în prezent între 20 și 30 la sută, pentru NASH între 3 și 16 la sută. Majoritatea țărilor asiatice și în curs de dezvoltare au o prevalență scăzută a NASH (aproximativ 10 la sută) din cauza stilului de viață și a dietei tradiționale. În orașe, valoarea este, de asemenea, semnificativ mai mare în aceste țări.

Boala ficatului gras este văzută ca o manifestare hepatică a sindromului metabolic și a devenit cea mai frecventă boală hepatică cronică în țările occidentale. Până la 100% dintre cei afectați sunt obezi, până la 75% au diabet zaharat de tip 2 și până la 90% au o tulburare a metabolismului lipidelor. NAFLD poate fi descris ca endemic în Europa și reprezintă o povară semnificativă pentru sistemul de sănătate. De aceea, sunt necesare urgent opțiuni inovatoare de terapie.

Pacienții cu obezitate blandă a ficatului (NAFL) prezintă o progresie redusă sau deloc. Cu toate acestea, aproximativ 10-20 la sută dintre cei afectați dezvoltă steatohepatită nealcoolică (NASH), care se caracterizează prin deteriorarea celulelor hepatice, reacții inflamatorii și fibroză. În plus, pacienții cu ficat gras prezintă un risc crescut de a dezvolta carcinom hepatocelular (HCC), în special cei cu fibroză de grad superior. Lipotoxicitatea, rezistența la insulină și stresul oxidativ contribuie la afectarea hepatocelulară.

NASH este acum cauza a 10% din toate transplanturile de ficat și se află pe locul trei în spatele hepatitei C și a ficatului gras alcoolic.

Schimbarea stilului de viață ca singură opțiune

Nu există farmacoterapie țintită pentru NAFLD. Opțiunile actuale de tratament se concentrează pe pierderea în greutate și o schimbare durabilă a stilului de viață.

Deoarece rezistența la insulină este strâns asociată cu NASH, metformina, pioglitazona și vitamina E au fost testate clinic pentru această indicație. Având în vedere rezultatele obținute ale studiului, combinația de metformină și pioglitazonă nu este recomandată pentru tratamentul NASH fără diabet zaharat. Ghidul Asociației Americane pentru Studiul Bolilor hepatice (AASLD) recomandă vitamina E ca antioxidant la pacienții cu NASH non-diabetic, confirmat histologic.

Noi ingrediente active sunt testate

"width =" 180 "height =" 310 "/>

Sindromul metabolic și ficatul gras nealcoolic: există legături clare aici. Reducerea greutății este considerată standardul de aur în terapie.

În prezent, există numeroși candidați interesanți de dezvoltare în studiile clinice, inclusiv acidul obeticholic agonist FXR (Figura 3). Acest lucru a fost testat împotriva placebo într-un studiu de fază II de 72 de săptămâni (FLINT) la 283 de pacienți adulți cu NASH.

La 45 la sută dintre pacienții din grupul cu acid obeticholic, histologia hepatică sa îmbunătățit semnificativ într-un scor, comparativ cu 21 la sută pentru placebo. În plus, a existat o îmbunătățire semnificativă a valorilor enzimelor hepatice în grupul cu acid obeticholic. Sub verum, 10% dintre pacienți au declarat că suferă de mâncărime ușoară până la severă. A existat, de asemenea, o ușoară creștere a nivelului de colesterol total și LDL. Când hepatita s-a vindecat complet, studiul FLINT tocmai a ratat pragul de semnificație, dar acest lucru s-a datorat, probabil, faptului că nu a fost efectuată a doua biopsie la aproximativ 30 de pacienți pe grup.

Acidul obeticholic (denumirea probabilă a produsului Ocaliva ®) se află în prezent într-o fază târzie a dezvoltării clinice pentru tratamentul colangitei biliare primare (PBC, fostă ciroză biliară primară). Aprobarea pentru această indicație poate fi așteptată anul acesta. Este destinat acoperirii tratamentului pacienților care nu răspund la tratamentul cu UDCA sau care nu pot tolera acest medicament. UDCA este în prezent singurul medicament aprobat pentru tratamentul PBC. Mecanismul său exact de acțiune face obiectul unei cercetări intensive, dar încă nu este pe deplin clarificat. Cu toate acestea, nu se poate presupune că FXR va avea o cotă decisivă în acest moment.

PBC este o boală hepatică rară, care este asociată cu distrugerea autoimună a căilor biliare. Un PCB se dezvoltă de obicei încet și neobservat, dar poate progresa rapid și poate provoca reclamații severe. Cele mai frecvente simptome includ mâncărime și oboseală. Femeile sunt afectate mult mai des, probabil 1/1000 de femei peste 40 de ani. Aproximativ 6% din toate transplanturile de ficat din Europa se bazează pe această boală.

În plus față de acidul obeticholic, alte substanțe sunt, de asemenea, în studii clinice avansate pentru tratamentul PBC. Simtuzumab este un anticorp monoclonal care este testat în trei studii clinice de fază IIb pentru tratamentul fibrozei la pacienții cu NASH și colangită sclerozantă primară (PSC). Ținta anticorpului este homologul 2 al lisil oxidazei (LOXL2), o enzimă matricială extracelulară care promovează dezvoltarea fibrozei prin reticularea fibrelor de colagen.

GS-4997 este un inhibitor cu greutate moleculară mică a kinazei 1 care reglează semnalul apoptozei (ASK1). Promovează inflamația, apoptoza și fibroza cu stresul oxidativ crescut asociat cu patogeneza NASH. Candidatul la dezvoltare clinică este în prezent investigat într-un studiu de fază II la pacienții cu NASH și fibroză hepatică moderată până la severă.