Am descoperit noi ținte potențial terapeutice pentru boala hepatică grasă nealcoolică
Rab24 este o mică GTPază Rab care sa dovedit a fi un nou regulator al activității și plasticității mitocondriale. Grupul de cercetare condus de omul de știință în diabet, Anja Zeigerer, a reușit să demonstreze că Rab24 este puternic reglat în ficat la pacienții obezi cu NAFLD. Într-un pas următor, a reușit să demonstreze că reducerea Rab24 la modelele pentru obezitate legată de dietă a îmbunătățit foarte mult steatoza hepatică și toleranța la glucoză. Acest lucru indică o îmbunătățire generală a sănătății ficatului și a organismului. Rab24 este, prin urmare, o nouă țintă terapeutică potențială pentru tratamentul NAFLD.
Prevalența diabetului de tip 2 și comorbiditățile sale, cum ar fi NAFLD, crește dramatic. NAFLD afectează 1,8 miliarde de oameni din întreaga lume și nu există tratamente aprobate pe piață. Prin urmare, este deosebit de important să cercetăm noi ținte intracelulare, cum ar fi Rab24, pentru posibile opțiuni terapeutice ”, spune Anja Zeigerer.
Mai puțin Rab24, funcție mitocondrială mai bună
În căutarea de noi ținte terapeutice, grupul Anja Zeigerer s-a concentrat pe componentele mașinilor sistemului de transport intracelular și integritatea organelor. Grupul a analizat noi funcții ale candidaților de transport cu membrană în controlul metabolismului glucozei hepatice și al lipidelor. Echipa a descoperit Rab24 ca un nou regulator al dinamicii mitocondriilor și al metabolismului energetic.
Dinamica mitocondriilor este puternic reglementată de plasticitatea și fluctuația lor, care la rândul său este controlată de disponibilitatea nutrienților. Postul inhibă diviziunea mitocondriilor și induce mitocondriile extrem de conectate și mai funcționale, care pot folosi toate substraturile disponibile pentru producerea de energie. În bolile metabolice cu supraalimentare constantă a alimentelor, mitocondriile sunt fragmentate, ceea ce le reduce foarte mult activitatea și capacitatea de respirație.
Grupul a constatat că Rab24 afectează mecanismul responsabil de divizarea mitocondriilor și, prin reducerea Rab24, mitocondriile sunt mai bine conectate și, prin urmare, mai funcționale. Interesant este faptul că grupul a găsit o acumulare de Rab24 în ficatul pacienților obezi cu NAFLD. Această acumulare ar putea duce la un număr crescut de mitocondrii fragmentate și la creșterea stocării energiei la acești pacienți. Datele derivate din reducerea Rab24 în modele de obezitate legată de dietă oferă perspectiva aplicării terapeutice a regulatorilor celulari - cum ar fi Rab24 pentru NAFLD. În plus, rezultatele subliniază o relație funcțională între transportul membranei intracelulare și disfuncția metabolică sistemică.
„Într-un pas următor, am dori să examinăm Rab24 mai îndeaproape ca potențială țintă terapeutică pentru NAFLD. Scopul nostru este de a găsi inhibitori care inhibă efectul Rab24 asupra diviziunii mitocondriilor și de a testa dacă astfel de inhibitori pot imita îmbunătățirile observate în acest studiu ”, explică Susanne Seitz, primul autor al studiului.
Cooperare și finanțare intrainstituționale puternice
Studiul a fost realizat sub îndrumarea prof. Stephan Herzig, director al Institutului pentru diabet și cancer. A beneficiat foarte mult de infrastructura Helmholtz Zentrum München: inspirată de o colaborare cu Clinica Germană a Șoarecilor și Prof. Martin Hrabe de Angelis, Institutul pentru Genetică Experimentală; susținut de institutul satelit Leipzig HI-MAG în colaborare cu prof. Matthias Blüher, care a furnizat probe umane valoroase pentru analiza expresiei; și finanțat de Fundația Germană pentru Cercetare (DFG), Fundația Europeană pentru Diabet (EFSD) și Centrul German pentru Cercetarea Diabetului (DZD).