Ameliorarea durerii Opioid PZM21 - un nou ingredient activ pentru ameliorarea durerii
Noul opioid PZM21 este un nou calmant care este un medicament eficient împotriva durerii fără efecte secundare grave.
O echipă internațională de cercetători a dezvoltat noul analgezic opioid PZM21. Ceea ce este special la ingredientul activ PZM21 este că noul calmant al durerii pare să provoace cu greu efecte secundare grave. Până în prezent, ingredientul activ a fost testat cu succes în testele model.
Ingredientul activ PZM21 este la fel de eficient ca morfina împotriva durerii
Opioidele sunt unul dintre cele mai importante medicamente. Sunt folosite pentru ameliorarea durerii severe și, prin urmare, sunt de neprețuit pentru societate. În același timp, au efecte secundare cumplite. Mii de oameni mor în fiecare an ca urmare a dependenței și a insuficienței respiratorii - declanșată de opiacee. Chimiștii farmaceutici din întreaga lume au cercetat, prin urmare, dezvoltarea de noi analgezice care funcționează fără aceste consecințe negative de ani de zile.
Cu toate acestea, studiile anterioare s-au limitat la optimizarea opiaceelor clasice. O echipă internațională a reușit recent să dezvolte un calmant al durerii complet nou.
În experimentul model, cercetătorii au reușit să demonstreze că noul lor ingredient activ PZM21, care nu are similitudini chimice cu opiaceele anterioare, este la fel de eficient ca morfina pentru ameliorarea durerii. Depresia respiratorie, adică încetinirea respirației și dependența, totuși, nu au putut fi demonstrate. Ca parte a dezvoltării ulterioare, se va investiga dacă se pot obține rezultate la fel de pline de speranță și la oameni.
receptorul μ-opioid ca cel mai important punct de atac pentru analgezicele puternice
Pentru a dezvolta ingredientul activ pe măsură, oamenii de știință au folosit recent descoperita structură a așa-numitului receptor μ-opioid, cea mai importantă țintă pentru analgezicele puternice pe bază de opiacee.
Cu ajutorul așa-numitului proces de andocare, au calculat mai întâi pe un computer de înaltă performanță care dintre cele peste trei milioane de ingrediente active potențiale par a fi cele mai potrivite pentru interacțiunea cu receptorul μ-opioid. Acest lucru a dus la 23 de molecule, care au fost testate experimental pentru legarea receptorilor pentru a filtra un succes promițător.
În timp ce medicamentele puternice acționează asupra receptorului în concentrații nanomolare - acest lucru corespunde aproximativ concentrației unui cub de zahăr dizolvat într-o piscină - rezultatele proceselor de andocare asistate de computer recunosc doar punctul lor de atac în concentrații micromolare. Prin urmare, structura moleculară a fost modificată în așa fel încât eficacitatea sa a crescut semnificativ. Experimentele au condus în cele din urmă la molecula de droguri extrem de activă PZM21.
PZM21 - ingredient activ selectiv funcțional
Interesant este că PZM21 este un agent funcțional selectiv. Este capabil să activeze așa-numitele proteine G care interacționează cu receptorul, dar nu și molecula de semnalizare ß-arrestin, care este responsabilă pentru efectele secundare tipice opioidelor.
În plus, cercetătorii au reușit să determine poziția de legare a PZM21 în receptor prin așa-numitele studii de efect structură și simulări dinamice moleculare. O constatare care este importantă pentru transferul principiului selectivității funcționale către alți receptori cuplați cu proteine G relevante farmaceutic. Și aici, scopul este de a dezvolta noi candidați la medicamente fără efecte secundare.
Diverse studii efectuate de grupurile de lucru farmacologice au arătat în cele din urmă rezultatul dorit in vitro și pe modele animale: proprietăți puternice de reducere a durerii, dar fără semne de stop respirator sau comportament de dependență și cu greu constipație - un alt efect secundar de care suferă adesea pacienții cu durere.
Pentru a aduce efectiv PZM21 - sau un ingredient activ derivat din acesta - pe piață ca medicament, sunt necesare multe experimente detaliate și studii clinice.
Manglik, A., Lin, H., Aryal, D. și colab. Descoperirea pe bază de structură a analgezicelor opioide cu efecte secundare reduse. Nature 537: 185-190 (2016). https://doi.org/10.1038/nature19112
Universitatea Stanford, Universitatea din California