Amprenavir, Drospirenone, Levetiracetam și Pioglitazon PZ - Ziar farmaceutic
NOU PE PIAȚĂ
Patru candidați noi au început luna trecută. În comparație cu noul inhibitor de protează amprenavir, levetiracetamul anti-epileptic și al doilea sensibilizator disponibil la insulină pioglitazona, noua pastilă cu progestogenul său drospirenonă a provocat în special o apariție.
Amprenavir
Cu un alt inhibitor de protează, al cincilea după saquinavir, indinavir, ritonavir și nelfinavir, compania farmaceutică GlaxoWellcome și-a extins gama de produse terapeutice pentru HIV de la începutul lunii noiembrie. Amprenavir, care este vândut sub denumirea comercială Agenerase ? ca soluție sau capsule care pot fi administrate oral este una dintre a doua generație de inhibitori de protează. Datorită perioadei sale de înjumătățire lungă de 7,1 până la 10,6 ore, substanța poate fi administrată doar de două ori pe zi fără alimente.
Amprenavirul este indicat numai în asociere cu alte medicamente antiretrovirale la pacienții cu HIV-1 care au primit anterior alți inhibitori de protează. Amprenavir este considerat a fi mai puțin eficient decât indinavir la pacienții care nu au primit tratament.
La fel ca alți inhibitori de protează, amprenavirul blochează selectiv proteaza aspartată HIV în celulele CD4 infectate. Ca rezultat, proteinele necesare pentru structura virusului nu mai pot fi separate de substanțele lor precursoare.
Profilul de rezistență al amprenavirului este diferit de cel al altor inhibitori de protează. Cu toate acestea, există o rezistență parțială încrucișată la ritonavir, dar sensibilitatea la indinavir, nelfinavir și saquinavir rămâne sub amprenavir. Noul inhibitor de protează (PI) nu este potrivit pentru monoterapie, deoarece virusurile rezistente sunt selectate rapid. Nu este de așteptat rezistența încrucișată între inhibitorii de transcriptază inversă (NRTI) și amprenavir din cauza mecanismului diferit de acțiune.
Într-un studiu dublu-orb la pacienți fără tratament, combinația de amprenavir, zidovudină și lamivudină a fost semnificativ superioară terapiei duble cu zidovudină și lamivudină. Noul inhibitor de protează a funcționat mai rău decât indinavirul într-un studiu randomizat deschis cu adulți pretractați cu NRTI și adulți naivi cu PI, în fiecare caz împreună cu alte INRT.
Majoritatea studiilor arată că terapia ulterioară cu amprenavir în combinație cu alte substanțe antiretrovirale poate fi utilă în cazul în care alți inhibitori de protează nu reușesc
Amprenavir se absoarbe rapid după administrare orală. Biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 90%. Valorile plasmatice maxime sunt atinse după una până la două ore. Substanța este metabolizată în principal prin citocromul P450. Prin urmare, trebuie luate în considerare diferite interacțiuni cu produsele farmaceutice, care sunt, de asemenea, defalcate de CYP3A4 sau induc sau inhibă enzima. În consecință, există contraindicații pentru terfenadină, astemizol, cisapridă, precum și pentru triazolam, diazepam, fluorazepam și ergotamine. Rifampicina scade concentrația plasmatică minimă de amprenavir cu aproximativ 92%. Extractele de sunătoare scad, de asemenea, nivelul de amprenavir și, prin urmare, nu trebuie administrate împreună.
Cele mai semnificative reacții adverse cu amprenavir au fost tulburări gastro-intestinale, erupții cutanate și cefalee.
Drospirenonă
Cu o mulțime de zgomot media, o nouă pastilă a fost introdusă la mijlocul lunii noiembrie. Petibelle® (Jenapharm) și Yasmin® (Schering) sunt produse combinate monofazate pentru contracepția orală, care conțin 30 mg etinilestradiol și 3 mg drospirenonă pe comprimat.
Drospirenona este ? cum spune numele ? un derivat de spirolactonă și este similar din punct de vedere structural cu spironolactonă și canrenonă. Cei doi antagoniști ai aldosteronului au fost folosiți de mult timp pentru a trata edemul asociat cu hiperaldosteronismul. Blochează legarea aldosteronului mineralocorticoid de receptor și, prin urmare, reduc retenția de sodiu și apă, precum și excreția de potasiu.
Drospirenona este absorbită rapid și complet; biodisponibilitatea absolută este cuprinsă între 76 și 85 la sută. Este legat în principal de albumina serică, nu de globulina care leagă hormonul sexual. Drospirenona este metabolizată în mare măsură, iar metaboliții sunt excretați prin fecale și urină.
Profilul său de legare a receptorilor este similar cu cel al progesteronului. Noul ingredient activ are o afinitate ridicată pentru receptorii de progesteron și mineralocorticoizi și, într-o măsură mai mică, de receptorii de androgeni; afinitatea pentru receptorii glucocorticoizi este scăzută. Nici progesteronul, nici drospirenona nu se leagă de receptorii de estrogen. Drospirenona nu are în consecință proprietăți estrogenice, androgene sau (anti) glucocorticoide; dar acționează ca antiandrogen de progesteron și antimineralocorticoid.
Eficacitatea anti-androgenică se spune că este de aproximativ o treime din cea a acetatului de ciproteronă și este clasificată între acetat de clormadinonă și dienogest (efect secundar pozitiv în acnee). Efectul antagonist al aldosteronului, în legătură cu o creștere compensatorie a reninei plasmatice și a aldosteronului plasmatic, duce la un efect ușor natriuretic, care contracarează retenția de apă legată de estrogen în țesut.
Efectul asupra greutății corporale - foarte apreciat în presa laică - este semnificativ statistic, dar pare destul de modest, așa cum arată un studiu multicentric randomizat. 887 de femei au primit fie Yasmin®, fie un preparat conținând 30 mg etinilestradiol plus 150 mg desogestrel (Marvelon®) timp de 26 de cicluri. Siguranța contraceptivă, controlul ciclului și efectele adverse (cefalee, dureri toracice și abdominale, greață, depresie) au fost comparabile. Greutatea corporală medie în grupul Yasmin în timpul perioadei de studiu a fost sub valoarea inițială (minus 0,11 până la 0,68 kg), în grupul Marvelon din cel de-al șaptelea ciclu peste linia de bază (plus 0,02 până la 0,89 kg) . Mai multe femei din grupul Yasmin au slăbit 2 kg, în timp ce mai multe femei din grupul Marvelon au câștigat.
Contraindicațiile pentru Yasmin® și Petibelle® corespund celor ale altor contraceptive perorale. Dacă medicamentele care cresc nivelurile de potasiu sunt luate în același timp (de exemplu, inhibitori ai ECA, antagoniști ai AT2, diuretice care economisesc potasiul, AINS), nivelurile serice de potasiu trebuie verificate în primul ciclu.
Concluzie: Pentru femeile care se îngrașă ușor cu contraceptivele orale, noua pastilă ar putea fi benefică.
Levetiracetam
Levetiracetamul, un nou medicament antiepileptic aprobat pentru tratamentul suplimentar al convulsiilor parțiale cu sau fără generalizare secundară la adulți și adolescenți cu vârsta de 16 ani și peste (Keppra® 250, 500 și 1000 mg de la UCB Pharma), a venit pe piață la începutul lunii noiembrie.
Structural, este analogul etilic al piracetamului nootropic. În timpul cercetării efectelor asupra performanței memoriei și a anxiolizei, au fost descoperite efectele anti-epileptice ale etiracetamului racemat. Levetiracetamul este enantiomerul S și nu este legat chimic de alte medicamente anti-epileptice.
Este ușor solubil, este complet absorbit (biodisponibilitate 100%) și poate traversa bariera hematoencefalică. Nivelurile plasmatice maxime sunt atinse la 1,3 ore după ingestie; timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este cuprins între șase și unsprezece ore. Levetiracetamul este hidrolizat parțial enzimatic în metaboliți inactivi; aproximativ două treimi sunt eliminate nemodificate prin rinichi. Prin urmare, doza trebuie ajustată la pacienții vârstnici cu insuficiență renală. În caz contrar, terapia se începe cu 500 mg de două ori pe zi și poate fi crescută încet la 1500 mg de două ori, dacă este necesar.
Punct plus: Levetiracetam nu afectează concentrațiile plasmatice ale altor medicamente antiepileptice sau cinetica contraceptivelor orale, digoxină sau warfarină.
În multe modele animale, medicamentul a fost protejat împotriva convulsiilor parțiale și generalizate, fără a fi el însuși proconvulsiv. Mecanismul de acțiune este necunoscut; Sunt discutate o intervenție în metabolismul GABA, inhibarea depolarizării canalelor ionice, efectele dependente de canalele de calciu și activarea dopaminergică.
Peste 900 de pacienți cu epilepsie focală necontrolată au fost tratați în trei studii cu durata de 12 până la 14 săptămâni. Toți luau cel puțin două medicamente anti-epileptice plus placebo sau levetiracetam 1.000, 2.000 sau 3.000 mg. Cea mai mare doză a fost mai eficientă decât doza zilnică mică. Frecvența convulsiilor a scăzut semnificativ statistic, în grupul de 1000 mg cu 18-33% și în grupul de 3000 mg cu 37-40% (cu placebo 6-7%). Rata pacienților la care frecvența convulsiilor s-a înjumătățit (respondenți) a fost între 10 și 17 la sută pentru placebo, 23 și 33 la sută (1000 mg) și 40 până la 42 la sută (3000 mg). Odată cu doza mare, 8% dintre pacienți au devenit fără crize (placebo 0-1%). Într-un studiu, eficacitatea a persistat timp de doi ani.
Incidența efectelor secundare este mare, dar nu diferă de placebo. Cel mai frecvent, pacienții s-au plâns de somnolență, astenie (lipsă de forță), precum și de somnolență și cefalee. Prin urmare, trebuie să aveți grijă atunci când conduceți o mașină sau folosiți utilaje.
Important: Levetiracetamul pare chiar să aibă un efect anti-epileptogen la șobolani. Adică poate preveni apariția epilepsiei. Când este administrată intraperitoneal, noua substanță a împiedicat, de asemenea, creșterea indusă a severității convulsiilor și inducerea convulsiilor clonice. Medicamentele care au fost introduse până acum în terapie „numai” au efect anticonvulsivant, întrerupând astfel crampele. În studiile clinice nu a fost încă investigat dacă levetiracetamul poate opri cu adevărat progresia epilepsiei.
Pioglitazonă
Cu pioglitazonă, al doilea reprezentant al sensibilizantului la insulină, o nouă clasă de substanțe de agenți antidiabetici perorali, este disponibilă în Germania de la 1 noiembrie. Preparatul comercializat de Takeda Pharma sub denumirea comercială Actos® este, la fel ca predecesorul său, rosiglitazona (Avandia® de la SmithKline Beecham), aprobată pentru terapia combinată a pacienților diabetici de tip 2 ale căror niveluri de zahăr din sânge nu pot fi controlate în mod adecvat în ciuda monoterapiei cu metformină sau sulfoniluree. În principiu, pioglitazona poate fi administrată fie pacienților supraponderali, împreună cu metformină, fie împreună cu o sulfoniluree, dacă persoana în cauză nu poate tolera sau nu poate lua metformină.
La fel ca rosiglitazona, pioglitazona aparține clasei de tiazolidindione. Ciglitazona, substanța originală a acestui grup de medicamente, a fost dezvoltată de cercetătorii de bază de la Takeda la începutul anilor 1980. Glitazonele individuale diferă doar prin potența lor, metabolismul și tipul și amploarea efectelor secundare și a interacțiunilor.
Până în prezent, mecanismul de acțiune al glitazonelor nu a fost pe deplin înțeles. Este sigur că substanțele acționează ca agoniști asupra receptorilor PPAR (receptor activat cu proliferatorul peroxizomului) din subtipul g, care se află în nucleele celulare. Acest lucru stimulează transcrierea genelor, care afectează și metabolismul glucozei și al grăsimilor.
Folosind experimente celulare și modele pe animale, oamenii de știință au reușit să demonstreze că pioglitazona intervine în diferite puncte ale cascadei semnalului de insulină intracelular și, astfel, pe de o parte, promovează transportul glucozei în celulele musculare și grase și, pe de altă parte, crește absorbția și utilizarea zahărului în hepatocite. În plus, este posibil ca preadipocitele să fie diferențiate într-o măsură mai mare de adipocite. Aceasta înseamnă că mai multe lipide intră în celulele adipoase. Nivelul lipidelor plasmatice scade.
Pioglitazona a fost studiată în studii clinice sub formă de monoterapie și în combinație cu sulfoniluree, metformină sau insulină. În principiu, substanța în monoterapie a scăzut semnificativ valorile HbA1c și nivelurile de zahăr din sânge în post într-o manieră dependentă de doză. În combinație cu celelalte medicamente antidiabetice, efectul de scădere a zahărului din sânge a fost, așa cum era de așteptat, mai pronunțat.
Deoarece adipocitele se diferențiază mai intens de pioglitazonă, pacienții trebuie să se aștepte la creșterea în greutate. În schimb, nivelurile de acizi grași liberi și trigliceride scad. Nu s-a dovedit încă dacă pioglitazona are și efecte benefice pe termen lung asupra metabolismului glucozei și lipidelor. În plus, nu există studii până în prezent care să compare eficacitatea pioglitazonei în asociere cu metformină sau o sulfoniluree cu o terapie combinată constând din metformină și sulfoniluree.
După administrarea orală, pioglitazona se absoarbe rapid și se metabolizează în principal în ficat. Studiile in vitro nu au furnizat nicio dovadă a inhibării unui subtip de citocrom P450. Interacțiunile cu alte medicamente nu au fost încă demonstrate. Cele mai frecvente efecte secundare constatate în studii au fost tulburările metabolice, cum ar fi creșterea în greutate și modificările globulelor roșii din sânge. La fel ca rosiglitazona, diabeticii cu insuficiență cardiacă sau insuficiență hepatică nu trebuie să ia pioglitazonă.