Atrofia viloasă intestinală într-un nou model de șoarece de boală celiacă

Departamentul de Medicină, Serviciul de Gastroenterologie, Hepatologie și Nutriție, Universitatea din Chicago, KCBD 900E. 57th street MB9 60637 Chicago, Statele Unite

într-un

Un model de șoarece al bolii celiace: căutarea Graalului

Sinergie între răspunsul imun adaptiv la gluten și supraexprimarea IL-15 în epiteliul intestinal

IL-15, glutenul și HLA-DQ8 duc la leziuni intestinale

Pentru a evalua contribuția directă a IFN-g și IL-21 produse de celulele T specifice glutenului la pacienții cu boală celiacă, am tratat șoareci DQ8-D care consumă gluten d-villin-IL-15tg cu un IFN-g sau antagonist de neutralizare a anticorpilor. a receptorului IL-21. În timp ce producția de IFN-g este necesară pentru dezvoltarea atrofiei vilozitare și extinderea celulelor T citotoxice CD8 +, rezultatele noastre arată că IL-21 exercită în principal un rol de cooperare cu IFN-g în producția de anticorpi împotriva glutenului.

În cele din urmă, într-o încercare de a înțelege procesul care implică HLA-DQ8, IL-15 și gluten și care are ca rezultat atrofie viloasă, am comparat profilul transcripțional al celulelor izolate din epiteliul și corionul mucoasei intestinale. A DQ8-D d șoareci -vilin-IL-15tg, D -villin-IL-15tg și DQ8tg care au consumat gluten. Am găsit un număr mai mare de transcrieri care codifică proteinele căilor de semnalizare implicate în prezentarea antigenului și activarea limfocitelor la șoarecii DQ8-D-vilină-IL-15tg decât la șoarecii D d-vilină-IL. -15tg sau DQ8tg. Analiza noastră arată că interacțiunea dintre HLA-DQ8, IL-15 și gluten este esențială pentru activarea căilor de semnalizare care decurg din răspunsul la IFN-g. În cele din urmă, relevanța modelului de șoarece pe care am dezvoltat-o ​​pentru viitoarele studii preclinice aplicabile oamenilor este atestată de faptul că schimbările în expresia genelor la șoarecii DQ8-D d-villin-IL-15tg comparativ cu la șoarecii DQ8tg nedezvoltarea bolii atunci când este expus la gluten este puternic corelată cu modificările observate la pacienții cu boală celiacă activă comparativ cu persoanele sănătoase.

Outlook

Acest studiu prezintă primul model animal de boală celiacă în care ingestia de gluten într-o gazdă imunocompetentă și predispusă genetic este suficientă pentru a promova dezvoltarea atrofiei vilozitare în intestinul subțire ca la pacienții cu această boală [17]. Acest model de șoarece reproduce complexitatea bolii celiace, care implică într-un mod coordonat glutenul, IL-15, HLA-DQ8, enzima TG2, celulele T CD4 + și limfocitele intraepiteliale CD8 + citotoxice, ducând la un răspuns inflamator în corionul mucoasei intestinale., răspuns crescut la IFN-g și număr crescut de limfocite citotoxice. Prin urmare, acest model este un instrument valoros, care nu numai că ne va spori cunoștințele despre mecanismele imunologice implicate în boala celiacă, ci și pentru a testa noi strategii terapeutice.

Link-uri de interes

Autorul declară că nu are nicio legătură de interes cu privire la datele publicate în acest articol.

Referințe

  1. Abadie V, Sollid LM, Barreiro LB, Jabri B. Integrarea perspectivelor genetice și imunologice într-un model de patogenie a bolii celiace. Annu Rev Immunol 2011; 29: 493–525. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabo I și colab. Ghidul de gastroenterologie pediatrică, hepatologie și nutriție al societății europene pentru diagnosticarea bolii celiace 2020. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2020; 70: 141–56. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Murray JA, Watson T, Clearman B, Mitros F. Efectul unei diete fără gluten asupra simptomelor gastro-intestinale în boala celiacă. Am J Clin Nutr 2004; 79: 669-673. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Daum S, Cellier C, Mulder CJ. Boala celiacă refractară. Best Practice Res Clin Gastroenterol 2005; 19: 413–424. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Nilsen EM, Jahnsen FL, Lundin KE și colab. Glutenul induce un răspuns al citokinelor intestinale puternic dominat de interferon gamma la pacienții cu boală celiacă. Gastroenterologie 1998; 115: 551-563. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Dieterich W, Laag E, Schopper H și colab. Autoanticorpii către transglutaminaza țesuturilor ca predictori ai bolii celiace. Gastroenterologie 1998; 115: 1317–1321. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Molberg O, McAdam SN, Korner R și colab. Transglutaminaza tisulară modifică selectiv peptidele gliadinei care sunt recunoscute de celulele T derivate din intestin în boala celiacă. Nat Med 1998; 4: 713–717. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Van de Wal Y, Kooy Y, van Veelen P, și colab. Deamidarea selectivă prin transglutaminază tisulară sporește puternic reactivitatea celulelor T specifice gliadinei. J Immunol 1998; 161: 1585–1588. [PubMed] [Google Scholar]
  9. Black KE, Murray JA, David CS. HLA-DQ determină răspunsul la proteinele de grâu exogene: un model de sensibilitate la gluten la șoarecii knockout transgenici. J Immunol 2002; 169: 5595–5600. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. de Kauwe AL, Chen Z, Anderson RP și colab. Rezistența la boala celiacă la șoareci transgenici umanizați HLA-DR3-DQ2 care exprimă celule T CD4 + anti-gliadine specifice. J Immunol 2009; 182: 7440–7450. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Du Prof. MF, Kozijn AE, van Berkel LA, și colab. Toleranța la gliadina deamidată ingerată la șoareci este menținută de celule T splenice de reglare tip 1. Gastroenterologie 2011; 141: 610-620. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Verdu EF, Huang X, Natividad J și colab. Răspunsurile secretoare neuromusculare și epiteliale dependente de gliadină la șoarecii transgenici HLA-DQ8 sensibili la gluten. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008; 294: G217 - G225. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Korneychuk N, Ramiro-Puig E, Ettersperger J, și colab. Interleukina 15 și celulele CD4 + T cooperează pentru a promova enteropatia intestinului subțire ca răspuns la antigenul alimentar. Gastroenterologie 2014; 146: 1017-1027. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Menționează JJ, Ben Ahmed M, Begue B și colab. Interleukina 15: o cheie pentru perturbarea homeostaziei limfocitelor intraepiteliale și a limfomagenezei în boala celiacă. Gastroenterologie 2003; 125: 730–745. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  15. Setty M, Discepolo V, Abadie V și colab. Contribuții distincte și sinergice ale stresului epitelial și imunității adaptative la funcțiile celulelor ucigașe intraepiteliale și a bolii celiace active. Gastroenterologie 2015; 149: 681-691. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  16. Abadie V, Discepolo V, Jabri B. Limfocite intraepiteliale în imunopatologie a bolii celiace. Semin Immunopathol 2012; 34: 551-566. [Google Scholar]
  17. Abadie V, Kim SM, Lejeune T și colab. IL-15, glutenul și HLA-DQ8 determină distrugerea țesutului în boala celiacă. Natura 2020; 578: 600–4. [Google Scholar]
  18. DePaolo RW, Abadie V, Tang F și colab. Efectele co-adjuvante ale acidului retinoic și IL-15 induc imunitate inflamatorie la antigenele dietetice. Natura 2011; 471: 220–224. [Google Scholar]
  19. Bodd M, Raki M, Tollefsen S și colab. Celulele T reactive la gluten cu restricție HLA-DQ2 produc IL-21, dar nu IL-17 sau IL-22. Mucosal Immunol 2012; 3: 594-601. [Google Scholar]
  20. Fina D, Sarra M, Caruso R și colab. Interleukina 21 contribuie la răspunsul mucoasei celulelor T tip 1 în boala celiacă. Gut 2008; 57: 887–892. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]