Baclofen - Biologie

189–191 ° C sau 206–208 ° C (polimorfism) [1]

145 mg kg −1 (șobolan p.o.) [2]

Baclofen este un medicament din grupul relaxantelor musculare. Se utilizează pentru a trata spasticitatea în leziunile măduvei spinării și scleroza multiplă. Din punct de vedere chimic, este un derivat chiral al acidului γ-aminobutiric, care acționează ca un agonist specific asupra receptorului GABAB la mamifere. Substanța nu funcționează pe receptorul GABA din musca fructelor. [3] [4] Racematul de baclofen este utilizat farmaceutic.

Proprietăți chimico-fizice

Baclofenul este o pulbere cristalină albă, inodoră, ușor solubilă în apă, foarte puțin solubilă în metanol și insolubilă în cloroform.

prezentare

Există două moduri diferite de a sintetiza baclofenul. Prin condensarea 4-clorbenzaldehidei cu două molecule de ester acetoacetic, urmată de saponificare și decarboxilare, se obține un acid glutaric substituit. Deshidratarea duce apoi la anhidrida ciclică care este apoi reacționată cu amoniac pentru a forma glutarimidă. Reacția cu o soluție alcalină de brom produce baclofen într-o rearanjare Hofmann. [5] [6]

baclofen

O a doua cale sintetică începe de la 4-clorocinamat de etil. Acesta este reacționat cu nitrometan într-o adăugare nitro-Michael în prezența unei baze pentru a forma esterul acidului β- (4-clorfenil) -γ-nitrobutiric. Reducerea cu hidrogen în prezența nichelului Raney dă un acid β- (4-clorofenil) -γ-aminobutiric care duce la baclofen după saponificarea esterului. [7]

Forme de dozare

Baclofenul poate fi administrat pe cale orală sau intratecală (direct în lichidul cefalorahidian). Administrarea intratecală este necesară la pacienții cu spasticitate deoarece doar o cantitate foarte mică din substanța administrată oral ajunge la locul de acțiune asupra nervilor măduvei spinării și, prin urmare, sunt disponibile ca alternativă doar doze orale mari cu efecte secundare corespunzătoare.

Administrarea intratecală este aleasă în primul rând pentru pacienții cu scleroză multiplă care au spasme dureroase severe și care nu pot fi controlați de baclofen oral sau alte medicamente. Se administrează o doză de testare pentru a demonstra eficacitatea. Dacă doza testată are succes, un cateter este plasat intratecal, prin care o pompă implantată controlată de computer furnizează medicamentul ca terapie pe termen lung. Rezervorul pompei poate fi reumplut din exterior prin piele. Dezavantajul sistemului de pompare este prețul său și implantarea și întreținerea complexă, astfel încât este necesară o selecție strictă a pacientului.

poveste

Baclofenul a fost dezvoltat inițial ca un medicament pentru tratarea epilepsiei. A fost sintetizat pentru prima dată în 1962 de chimistul Heinrich Keberle în ceea ce era atunci Ciba-Geigy. [8] Eficacitatea antiepileptică a fost dezamăgitoare, dar efectul antispastic a fost util. Baclofenul a fost și este administrat pe cale orală cu diferite grade de succes. Cu toate acestea, în cazul copiilor grav bolnavi, doza orală necesară este atât de mare încât efectele secundare limitează terapia. Cum și când baclofenul a fost utilizat intratecal pentru prima dată nu poate fi determinat exact, dar acum este o metodă de tratament stabilită pentru spasticitate.

Baclofen a primit recent un răspuns excelent dintr-o carte a lui Olivier Ameisen, în care acesta din urmă susținea că și-a învins dependența de alcool cu ​​baclofen. [9] De fapt, studiile au arătat, de asemenea, că baclofenul are un efect extraordinar în combaterea dependenței de alcool: într-un studiu, aproximativ de două ori mai mulți pacienți s-au abținut de la alcool cu ​​baclofen, la fel ca grupul testat fără baclofen. [10]

efect

Baclofenul acționează asupra sinapselor și nervilor măduvei spinării. Fără un control constant de la nivelul creierului, mecanismele reflexe spastice predomină în măduva spinării. Acestea pot fi atât de severe la persoanele bolnave încât se trezesc din somn și simt dureri severe.

Baclofenul acționează asupra arcurilor reflexe ale măduvei spinării. Poate imita efectul natural antispastic al GABA, în special asupra așa-numitelor celule Renshaw. Doza necesară de baclofen intratecal variază, dar este mult mai mică decât doza orală.

Farmacocinetica

Substanța se absoarbe rapid după administrarea orală și se distribuie pe tot corpul. Cu greu are loc o biotransformare. Majoritatea medicamentului este excretat nemodificat prin rinichi.

Supradozaj

Simptomele unei supradoze de baclofen includ:

  • greaţă
  • Vomit
  • slăbiciune
  • ameţeală
  • Respiratie dificila
  • Elevii alterați
  • scăderea tensiunii arteriale (hipotensiune arterială)
  • scăderea frecvenței cardiace (bradicardie)
  • scăderea temperaturii corpului (hipotermie)
  • comă

Alte domenii de aplicare

Efectele baclofenului ca agonist al receptorilor GABA-B în tratamentul dependenței, anxietății și depresiei au fost cercetate de mai bine de 10 ani. Au fost publicate o serie de studii științifice privind tratamentul alcoolismului cu baclofen cu rezultate foarte pozitive. [11] [12] [13] Rezultatele ar putea fi confirmate prin studii de teren. [14]

Baclofenul ca medicament introdus poate preveni aparent și episoadele de reflux, eructarea și pH-metric fazele pH-ului [15]

Importanța receptorilor GABA-B pentru dezvoltarea anxietății a fost examinată în diferite studii și, în acest context, adecvarea baclofenului pentru tratamentul anxietății și depresiei a fost demonstrată și în experimentele pe animale. [16] [17] În practică, în ciuda efectelor pozitive în tratament, baclofenul nu s-a stabilit încă, deoarece domeniul terapeutic pentru baclofen este relativ restrâns. Cercetarea farmacologică se concentrează pe așa-numitele PAM (Positive Allosteric Modulators) [18], care au același efect ca baclofenul, dar se spune că au o gamă terapeutică mai largă.

Preparate comerciale

Lebic (D), Lioresal (D, A, CH) și generice (D, CH)