Ceasuri circadiene și integrarea metabolismului semnalelor metabolice și de mediu
Hélène Duez 1, 2, 3, 4 *, Yasmine Sebti 1, 2, 3, 4 și Bart Staels 1, 2, 3, 4 **
1 Institut Pasteur de Lille, 1, rue du Professeur Calmette, 59019 Lille, Franța
2 Inserm UMR 1011, receptori nucleari, boli cardiovasculare și diabet, Lille, Franța
3 Universitatea Lille 2, Facultatea de Științe Farmaceutice și Biologice, Facultatea de Medicină, 59006 Lille, Franța
4 Institutul European Genomic pentru Diabet (EGID), FR 3508, 59000 Lille, Franța
Corpul nostru este supus variațiilor circadiene, ilustrate printr-un ritm zilnic autosustenabil de alternanță de activitate/somn, temperatura corpului, ritmul cardiac, metabolismul și secreția multor hormoni. Aceste ritmuri sunt generate de un ceas molecular sensibil la starea de energie și prezent în fiecare dintre celulele noastre. Ele oferă un avantaj evolutiv prin anticiparea evenimentelor predictibile (consumul de alimente, ora de culcare). Prin urmare, nu este surprinzător faptul că tulburările din ceas (munca în schimburi, lipsa somnului) au consecințe nocive asupra sănătății noastre.
Ritmurile circadiene sunt generate de un ceas molecular intern care sincronizează variațiile fiziologice zilnice cu alternanța zi/noapte. Multe procese comportamentale și fiziologice prezintă ritmicitate circadiană, inclusiv activitate locomotorie, cicluri de somn/veghe și căi metabolice și endocrine. În țesuturile periferice, ceasul molecular detectează starea energiei, este antrenat de timpul mesei și răspunde la metaboliții care acționează ca indicatori de combustibil, astfel încât mecanismul de ceas să poată conduce fluxurile metabolice la cel mai potrivit interval de timp. În consecință, nealinierea ceasului biologic și a semnalelor de mediu, ca în timpul jetlag-ului sau al schimbării, poate duce la întreruperea homeostaziei metabolice. Într-adevăr, dovezile crescânde din studiile la om și animale ilustrează relația dintre dezalinierea circadiană și bolile cardio-metabolice.
Acest articol face parte din problema tematică „Diabetul: abordări terapeutice emergente”.
Cauze și consecințe ale alterării ritmurilor biologice. Ritmurile noastre circadiene sunt generate de un ceas molecular și sincronizate de semnale de mediu, cum ar fi lumina sau orele de masă. Când aceste semnale sunt modificate sau când mutațiile modifică expresia genelor care codifică proteinele implicate în sistemul ceasului, ceasul nu mai este capabil să regleze corect fiziologia noastră. Pot urma diverse patologii, de la tulburări de somn la depresie, dar și anumite tipuri de cancer, precum și tulburări metabolice și hormonale care pot duce la dezvoltarea obezității, diabetului și a complicațiilor cardiovasculare.
Mecanisme moleculare ale ceasului biologic
Cuplarea ceasului și a stării metabolice. Ceasurile centrale și periferice integrează semnalele luminii și ale mesei și coordonează ritmurile biologice. La nivel molecular, activatorii CLOCK și BMAL1 cresc expresia represorilor Per și Cry care, atunci când sunt în cantitate suficientă, intră în nucleu pentru a suprima CLOCK/BMAL1. O a doua buclă transcripțională se suprapune pe prima: CLOCK/BMAL1 activează expresia Rev-erbα și ROR care, la rândul său, reglează CLOCK și BMAL1. Semnalele metabolice sunt transmise ceasului prin numeroase modificări post-translaționale care modifică stabilitatea și acțiunea acestor proteine, permițând astfel ajustarea perioadei ciclului. RN: receptor nuclear; NHRE: element de răspuns la un receptor nuclear; NAMPT: nicotinamidă fosforibosiltransferază.
În plus față de aceste bucle transcripționale, există modificări post-translaționale (fosforilare, ubiquitinare, acetilare/deacetilare etc.) care, prin modularea stabilității acestor diverse proteine, joacă pe perioada ciclului generat și permit ajustarea acesteia la 24 de ore ([1] pentru o recenzie recentă). Recent, au existat dovezi ale unui nivel suplimentar de control asupra ceasului de către miARN. De exemplu, miRNA122, care se află sub controlul direct al Rev-erbα, prezintă expresie ritmică în ficatul șoarecului, unde la rândul său reglează multe gene implicate în metabolism [2, 3]. Modificările epigenetice sunt implicate și în cuplarea ceasului la semnale metabolice. Mai multe histon deacetilaze precum Sirt1 (sirtuina 1) și HDAC3, prezente în complexul Rev-erbα/NcoR (proteine co-represoare ale receptorului nuclear), permit astfel integrarea acestor semnale. Ștergerea HDAC3 duce la tulburări metabolice, precum și la întreruperea ceasului [4]. Alte modificări, cum ar fi metilarea și remodelarea cromatinei, joacă un rol important în controlul circadian al metabolismului (vezi [5] pentru revizuire).