Celulele canceroase pot dezvolta chimiorezistență sub stres
Celulele canceroase dezvoltă adesea chimiorezistență în terapia cancerului.
Rezistența la chimio poate fi rezultatul unei reacții speciale de stres celular care permite celulelor canceroase să supraviețuiască chiar și în condiții precare.
Concluzia este că celulele canceroase se arată adesea insensibile la terapie, în special în cazul bolilor recurente, prin care această rezistență la măsurile chimioterapeutice este o problemă majoră în terapia cancerului. O echipă internațională condusă de biochimiștii Robert Ahrends de la Universitatea din Viena și Jan Medenbach de la Universitatea din Regensburg a identificat acum chimiorezistența ca urmare a unei reacții speciale de stres celular care este declanșată în celulele canceroase de proteinele desfășurate și duce la modificări ale metabolismului celular. Cercetătorii prezintă acum noul mecanism în „Nature Communications”.
Chemo-rezistența celulelor canceroase datorită reacției de stres celular
Cauzele chimiorezistenței sunt diverse și adesea slab înțelese. În multe cazuri, așa-numitul răspuns la stres celular pare a fi implicat - o serie de programe genetice care permit celulelor să supraviețuiască chiar și în condiții proaste. Este necesară o înțelegere detaliată a acestui răspuns la stres pentru a înțelege mai bine apariția chimiorezistențelor și pentru a putea dezvolta noi abordări terapeutice.
„Am acordat o atenție deosebită răspunsului proteic desfășurat, o reacție de stres celular care este declanșată de proteinele desfăcute”, spune Robert Ahrends, lider de grup la Institutul de Chimie Analitică din Facultatea de Chimie.
Răspuns la proteinele desfăcute
Răspunsul la proteine desfășurate (EPU) nu este implicat doar în chimiorezistență și progresia cancerului, ci joacă, de asemenea, un rol important într-o varietate de alte boli. De exemplu, în diabet sau în bolile neurodegenerative. Pentru a înregistra UPR exact în biologia moleculară, cercetătorii au folosit cele mai moderne metode analitice în contextul unei abordări multiomice - adică combinația de seturi mari de date din cercetarea genetică, proteică și metabolică.
„Am identificat o serie de gene care sunt activate sub stres și ar trebui să ajute la asigurarea supraviețuirii celulei”, spune echipa: „Moleculele identificate includ nu numai genele deja cunoscute ale EPU, ci și un număr mare Alții care nu au fost asociați anterior cu răspunsul la stres celular și care au o funcție importantă în metabolismul celular. "
Modificări ale metabolismului carbonului
Reglarea acestor gene în condiții de stres conduce la un metabolism cu un singur carbon, dependent de acidul folic. Modificările metabolismului celular sunt caracteristice multor tipuri de cancer, așa cum a demonstrat câștigătorul Premiului Nobel Otto Warburg în lucrarea sa de pionierat în anii 1930 și ajută celulele canceroase să își mențină creșterea rapidă.
După ce cercetătorii au declanșat stresul în celulele tumorale, au observat - dincolo de o schimbare a metabolismului 1C - și o rezistență completă a celulelor la agenții chimioterapeutici care atacă această cale metabolică. Acestea includ substanțe precum metotrexatul, care este utilizat pe scară largă clinic pentru tratamentul diferitelor tipuri de cancer și boli reumatice.
Investigațiile detaliate biochimice și genetice au confirmat că rezistența mediată de stres descoperită este un mecanism nou, a cărui decodificare precisă poate fi sperată pentru concepte și abordări îmbunătățite pentru depășirea rezistenței în terapia cancerului.
Reich S, Nguyen CDL, Has C, Steltgens S, Soni H, Coman C, Freyberg M, Bichler A, Seifert N, Conrad D, Knobbe-Thomsen CB, Tews B, Toedt G, Ahrends R și Medenbach J. A multi analiza -omică relevă regulonul de răspuns la proteine desfășurate și un rol al fosforilării eIF2 în rezistența la anti-metaboliți pe bază de folat. DOI: 10.1038/s41467-020-16747-y