Cercetări excelente Modul în care proteinele intră în formă Cunoașterea
Actualizat: 15.03.19 - 20:23
Proteina (roșie) trebuie să ia forma potrivită, astfel încât să își poată îndeplini funcția dorită.
Biologii celulari Franz-Ulrich Hartl și Arthur L. Horwich au primit Premiul Paul Ehrlich și Ludwig Darmstaedter la Paulskirche din Frankfurt.
Fără ele, absolut nimic nu funcționează: proteinele sunt elementele de bază ale vieții - iar aminoacizii sunt legăturile lor individuale. Astăzi știm că secvența corectă nu este singurul lucru care contează pentru ca o proteină să își poată îndeplini funcția dorită. De asemenea, proteina trebuie să ia forma corectă și să nu se întindă doar în celulă ca un vierme lung. Împreună cu mii de alții ar exista o încurcătură frumoasă.
Cu toate acestea, proteinele nu reușesc să ajungă singure în forma potrivită, au nevoie de sprijin. Acestea le obțin de la așa-numitele mijloace de pliere, care sunt ele însele proteine. Dacă acest proces nu se desfășoară corect, celula cade în haos. Proteinele pliate incorect sunt cauza multor boli neurodegenerative, cum ar fi demența Alzheimer, scleroza laterală amiotrofică (SLA), de care a suferit Stephen Hawking, sau boala Parkinson. Dar ele sunt, de asemenea, baza bolii metabolice a fibrozei chistice și favorizează diabetul la bătrânețe.
Până acum trei decenii, mecanismul implicat era necunoscut. Biologii celulari Franz-Ulrich Hartl și Arthur L. Horwich au descoperit o mașină de pliat molecular, și-au descifrat principiile și și-au demonstrat importanța pentru medicină. Pentru aceasta au primit amândoi premiul Paul Ehrlich și Ludwig Darmstaedter, înzestrat cu 120.000 de euro, ieri în Paulskirche din Frankfurt. Înaltul premiu științific a fost acordat anual din 1952, pe 14 martie, de ziua lui Paul Ehrlich. Mai târziu, 23 de câștigători au primit premiul Nobel.
Franz-Ulrich Hartl (62 de ani) este medic și biochimist și conduce din 1997 Institutul Max Planck pentru Biochimie din München. Medicul Arthur L. Horwich (67 de ani) predă la Universitatea Yale din SUA din 1984; conduce cercetări la Centrul Boyer pentru Medicină Moleculară, la Departamentul de Genetică și la Institutul Medical Howard Hughes.
Ambii „au adus o contribuție importantă la înțelegerea bolilor neurodegenerative”, a explicat Thomas Boehm, director la Institutul Max Planck pentru Imunobiologie și Epigenetică și președinte al Consiliului Fundației Paul Ehrlich. Meritul special al acestor „oameni de știință remarcabili” se datorează nu numai descoperirii ajutorului de pliere, ci și faptului că a văzut problema în primul rând.
În anii 1980, nimeni nu mai era interesat de plierea proteinelor, deoarece procesul fusese considerat clar încă din 1961; americanul Christian Anfinsen a primit Premiul Nobel pentru chimie în 1972. El arătase că proteinele desfăcute în eprubetă își reiau automat forma tridimensională. Prin urmare, s-a presupus că își pot găsi forma numai prin informațiile conținute în secvența de aminoacizi.
Câștigătorii: Arthur L. Horwich (stânga) și Franz-Ulrich Hartl.
De la Hartl și Horwich știm: Acest lucru este adevărat în principiu - dar spre deosebire de o eprubetă, acest proces nu este posibil în celulă. Cei doi oameni de știință au ajuns la această concluzie la sfârșitul anilor 1980 printr-un ocol: Horwich a studiat o tulpină mutantă de drojdie de brutar și a fost nedumerit. El a descoperit că proteinele nu mai erau îndoite după ce au fost transportate în stare extinsă în mitocondrii, „centrele” celulare. Conform presupunerii anterioare, acest lucru nu ar fi trebuit să se întâmple. Pentru că s-a presupus că acest proces de pliere ar trebui să aibă loc spontan.
Arthur L. Horwich a făcut echipă cu Franz-Ulrich Hartl. Împreună au vrut să afle care este defectul acestei tulpini de drojdie. Au aruncat o privire mai atentă asupra genei mutante. Încetul cu încetul și-au dat seama că există o mașinărie complexă în celulă care era responsabilă de plierea proteinelor. Cu mici variații, este prezent în toate ființele vii, spune Hartl, de la bacterii la oameni.
În cercetările lor, oamenii de știință au descoperit, de asemenea, acele proteine care joacă un rol central ca ajutoare pentru plierea acestui proces. Se numesc chaperoni, care este engleză și înseamnă „chaperoni”. Ele ajută proteinele „expuse” să intre în forma corectă într-un spațiu protejat. Pentru a evalua importanța ajutorului de pliere, trebuie să luați în considerare situația din celulă. Există o mulțime enormă acolo: o singură celulă umană conține 20.000 de proteine diferite și multe altele, explică Hartl. Această strânsă cooperare poate fi imaginată ca o vagon de metrou complet ocupat: nu există nicăieri spațiu pentru a se întoarce și a se transforma netulburat, proteinele riscă să se ciocnească între ele sau să se blocheze când sunt pe cale să se plieze.
În acest moment, micii ajutoare, șaperonii, sar în partea proteinelor. Acestea protejează lanțurile de proteine alungite de mediul înconjurător și le oferă astfel posibilitatea de a se transforma în poziția și forma potrivită rapid și netulburat.
Dar cum funcționează exact? Oamenii de știință au aflat că există o moleculă specială pentru protejarea pliului, un fel de recipient format din două inele una peste alta, asemănătoare unei gogoși. Acest cilindru gol este închis cu un capac de sus și de jos, explică Horwich. El recunoaște proteinele în starea lor desfăcută prin suprafețele lipicioase, hidrofuge. Dacă proteinele sunt pliate corect, acestea sunt îndreptate spre interior și sunt ascunse de structura tridimensională. Deoarece molecula cilindrică în sine are o suprafață atât de lipicioasă, poate capta proteinele desfăcute și le poate atrage, explică Hartl - ca o plantă carnivoră. Apoi capacul se închide.
Proteinele îndoite greșit se adună
Cilindrul gol își schimbă forma. Se extinde, eliberează lanțul proteic și îi oferă posibilitatea de a se răsuci și plia în toate direcțiile, fără a deranja influențele externe. „Există 1030 de modele de pliere diferite”, spune Hartl; „Este ca un super nano origami.” Odată ce a fost făcut, molecula eliberează proteina în exterior. Dacă nu este deja pliat corect, are opțiunea de a reveni în cavitate și a încerca din nou. Acest lucru se întâmplă în mod repetat până când proteina arată perfect - sau este respinsă ca inutilizabilă. În acest caz, proteina este mărunțită și aminoacizii eliberați sunt reutilizați de celulă.
Cu toate acestea, dacă acest mecanism nu funcționează corect, celula poate avea dificultăți enorme. Pe de o parte, proteinele pliate incorect nu își pot face treaba. De asemenea, proteinele pliate greșit se adună, deoarece suprafețele lor lipicioase nu sunt în interior, deoarece ar trebui să fie. Astfel de proteine dopate se atrag reciproc, se agață una de cealaltă până când se formează în cele din urmă un număr mare de agregate. „Structural, se întâmplă același lucru ca și când prăjești un ou prăjit”, explică Hartl. Bulele sunt apoi depuse ca plăci în celulă. Celulele nervoase sunt deosebit de predispuse la probleme de pliere, deoarece sunt incapabile să se regenereze și performanța lor scade odată cu înaintarea în vârstă.
Câștigătorii premiului cercetează acum în mod independent rolul șaperonelor în bolile neurodegenerative. Arthur L. Horwich a preluat SLA, Franz-Ulrich Hartl a preluat Alzheimer, boala Parkinson și boala Huntington. O abordare a ambelor este de a crește cantitatea de ajutoare la pliere în celulă. Ideea din spatele acestui lucru este de a contracara depunerile de proteine din aceste boli cu o activitate crescută a utilajelor de pliere. Speranța: dacă ar exista mai puține deșeuri de proteine, pacienții ar putea fi protejați de simptomele cumplite ale bolii lor.
Anul acesta, premiul pentru tinere talente al Fundației Paul Ehrlich, dotat cu 60.000 de euro, a revenit unui cercetător care se ocupă de baza moleculară a bolilor neurodegenerative. Dorothee Dormann de la Centrul Biomedical al Universității Ludwig Maximilians din München a primit-o pentru că a aflat cum blocarea a două proteine din nucleul celular favorizează dezvoltarea SLA și demența frontotemporală. Și ea speră să folosească aceste cunoștințe ca bază pentru a găsi molecule țintă pentru terapie.