Ceva nou în genetica formelor monogene de obezitate și impactul acesteia asupra

Morgane Baron 1, Philippe Froguel 1, 2 și Amélie Bonnefond 1, 2 *

genetica

1 Inserm UMR1283, CNRS UMR8199, Institutul European Genomic pentru Diabet (EGID), Institut Pasteur de Lille, Universitatea din Lille, CHU de Lille, 1 loc de Verdun, 59045, Franța
2 Departamentul de Metabolism, Imperial College London, Londra, W12 0NN, Regatul Unit

Obezitatea este o boală complexă, multifactorială. La aproximativ 5% dintre persoanele obeze, există forme monogene de obezitate în care o singură mutație este suficientă pentru a provoca boli. Până în prezent, genele mutante identificate în aceste forme monogene sunt implicate în calea leptină/melanocortină, care este activă în principal în hipotalamus și reglează sațietatea. Recent, laboratorul nostru a descris o nouă formă monogenă de obezitate. Se datorează unei deficiențe a genei MRAP2 (proteina accesorie 2 a receptorului melanocortinei-2) pentru care, spre deosebire de formele descrise anterior, există hiperglicemie și hipertensiune la purtători, sugerând că MRAP2 joacă un rol biologic general în țesuturile metabolice pe lângă rolul său în hipotalamus.

Obezitatea este o tulburare complexă, multifactorială. Aproximativ 5% dintre pacienții obezi prezintă de fapt o formă monogenă de obezitate în care o singură mutație este suficientă pentru a provoca boala. Până în prezent, genele care s-au dovedit mutante în aceste forme monogene joacă un rol cheie în calea leptinei/melanocortinei, care este activă în principal în hipotalamus și care reglează consumul de alimente și cheltuielile de energie. Laboratorul nostru a raportat recent o nouă formă monogenă de obezitate datorată MRAP2 deficiență în cazul în care, spre deosebire de formele monogene descrise anterior de obezitate, purtătorii au prezentat hiperglicemie și hipertensiune în afară de obezitate, sugerând că MRAP2 ar putea juca un rol pleiotrop în țesuturile metabolice, pe lângă rolul său în controlul creierului al consumului de alimente și al cheltuielilor de energie.


Articol publicat în condițiile definite de licența de atribuire Creative Commons CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), care autorizează fără restricții utilizarea, distribuirea și reproducerea pe orice suport, fie sub rezerva citării corecte din publicația originală.

Obezitatea și componenta sa genetică

Alături de formele comune, există forme mai rare de obezitate, numite monogene sau monofactoriale. În aceste forme, care afectează aproximativ 5% dintre subiecții obezi din țările occidentale (mult mai mult în populațiile consanguine), o singură mutație rară sau un singur eveniment genetic (de exemplu o anomalie cromozomială), este suficientă pentru a provoca boala, cu atât mai mult adesea la o vârstă fragedă. Este, în general, asociat cu consumul excesiv (foamea exagerată). Aceste forme rare se întâlnesc uneori în sindroame în care obezitatea este asociată cu dizabilități intelectuale (sindromul Prader-Willi, sindromul Bardet-Biedl). Există, de asemenea, obezități monogene izolate, fără niciun alt semn asociat, deși această distincție poate fi uneori bună. Mutații care afectează zece gene (, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R, BDNF, NTKR2, SIM1, SH2B1, MRAP2) (Tabelul I) au fost identificate sau puternic suspectate a fi responsabile pentru aceste obezități monogene izolate. Toate aceste gene codifică proteinele implicate în calea leptinei/melanocortinei, care este activă în principal în hipotalamus și care reglează apetitul.

Impactul genelor obezității monogene asupra mecanismelor apetitului

Leptina și receptorul acesteia

Leptina (codificată de genă ) este un hormon anorectic descris pentru prima dată în 1994 [7]. Secretată de adipocite, concentrația sa în sânge este corelată cu cantitatea de țesut adipos alb (Figura 1) [8]. Rolul său major este de a regla apetitul, în special de a proteja organismul împotriva foametei, prin semnalarea în creier a cantității de țesut adipos alb din corp, care reflectă starea rezervelor sale de energie. Șoarecii ob/ob, un model murin al deficitului congenital de leptină, prezintă obezitate severă, asociind supraalimentarea și scăderea cheltuielilor de energie [7]. De la sfârșitul anilor 1990, mutații homozigote, provocând o pierdere a funcției leptinei sau o reducere a producției sale, sau o modificare a semnalizării indusă de receptorul său, LEPR, (Figura 1), au fost identificate la pacienții cu obezitate severă din familii consanguine [9, 10]. Tabloul clinic al acestor pacienți, deficitar pentru gene sau LEPR, este foarte asemănător: asociază supraalimentarea, tonusul nervos simpatic redus, hipogonadismul, hipotiroidismul ușor și afectarea imunității limfocitelor (Tabelul I).

Prezentare generală a genelor implicate în formele monogene de obezitate. ANUNȚ: autosomal dominant (care implică mutații heterozigote); AR: autosomal recesiv (care implică mutații homozigote sau mutații heterozigoice compozite); CNV: varianta numărului copiei. *Bazat pe baza HGMD-Pro (Baza de date a mutației genelor umane).

Gene implicate în calea leptină-melanocortină, ale cărei mutații patogene duc la forme monogene de obezitate.

POMC și MC4R

Calea melanocortinei este un mecanism efector cheie al semnalizării induse de leptină în creier (Figura 1) [11]. Hipotalamusul este centrul de reglare a energiei pe termen lung al creierului. Încorporează permanent informații din surse centrale și periferice cu privire la starea nutrițională, energetică și de mediu a corpului. Nucleul arcuat, situat la baza hipotalamusului, este principalul releu pentru acțiunea centrală a leptinei [12]. Conține, printre altele, corpurile celulare ale neuronilor NPY/AgRP (neuropeptida Y /Proteine ​​legate de Agouti) și POMC/CART (proopiomelanocortină /transcriptă legată de cocaină și amfetamină), ai căror axoni se proiectează spre centrele de ordinul doi, nucleul paraventricular (PVN) și zona hipotalamică laterală (LH) [13]. Neuronii POMC sunt stimulați de leptină și inhibați de neuronii vecini NPY/AgRP. Modificările post-translaționale ale POMC, care este un pro-hormon, conduc la producerea de agoniști (α-, β- și g-MSH) a cinci receptori de melanocortină (MC1R-MC5R), rezultând diverse funcții biologice. Dintre acestea, semnalizarea indusă de activarea receptorului MC4R joacă un rol cheie în echilibrul energetic (Figura 1).