Constipație indusă de opioide - Descărcare gratuită PDF
Constipație indusă de opioide - Mecanisme și terapie Dr. Franz Krizanits specialist în anestezie la cabinetul de anestezie Mülheim an der Ruhr
Declarație privind conflictele de interese Conferințe și consilii consultative în ultimii 5 ani pentru Academia de Formare Medicală din Renania de Nord și Westfalia-Lippe, Astra-Zeneca, Arhimede, Glaxo, Grünenthal, Kyowa-Kirin, Prostrakan, Takeda Fără alte activități în și pentru companiile farmaceutice Fără acțiuni de la companii farmaceutice
AGENDA 1 Cum apare constipația indusă de opioide (OIC) 2 Stresul asupra pacienților din cauza OIC 3 Terapia actuală a OIC 3
Constipația indusă de opioide (OIC) este cel mai frecvent efect secundar cronic la pacienții cu durere cronică necanceroasă 1 și, de asemenea, o problemă la pacienții cu durere în cancer 45% 40% 41% Frecvența cu opioide Frecvența cu placebo 35% 30% 32% 29 % 25% 20% 20% 15% 10% 11% 12% 10% 7% 7% 15% 15% 5% 0% Constipație Greață Somnolență Amețeală Prurit Vărsături 3% Dar numai dacă toate simptomele constipației sunt întrebat despre 1. Riscul relativ = 3,6 (IC 95% 2,7 4,7); Kalso E și colab. Durere 2004; 112: 372 380. 4
Opioidele acționează mediate de receptor Efect receptor tip mdk analgezie supraspinală spinală periferică +++ ++ ++ - ++ - - + ++ depresie respiratorie mioză scăderea motilității GI euforie disforie sedare dependență fizică +++ ++ ++ +++ - ++ +++ ++ - ++ - + - - - + + - +++ ++ + Rang, Dale, Ritter, Moore: Farmacologie, ediția a 5-a, Churchill Livingstone 2003
Constipație indusă de opioide (OIC) Pierderea poftei de mâncare Anorexie Reflux gastroesofagian Greață/greață Sațietate prematură Senzație de plenitudine Durere Spasme/colici Diaree Retenție a scaunului Flatulență Sângerare hemoroidală Modificare a consistenței scaunului Prelungirea timpului de trecere/presiunea din spate modificată conform PD Dr. med Pretutindeni, Nürnberg 6
Prevalența OIC 1 Prevalența constipației induse de opioide dintr-o analiză retrospectivă a bazei de date a utilizării pe termen lung a opioidelor la pacienții din SUA între 1999 și 2005 1. Iyer S, Davis KL, Candrilli S. Modele de utilizare a opioidelor și utilizarea resurselor de îngrijire a sănătății la pacienții cărora li s-a prescris terapia cu opioizi cu și fără constipație. Manag Care.2010; 19 (3): 44-51 7
De ce pacienții nu raportează OIC? Nu sunteți familiarizați cu OIC Sentimente de rușine Uitați de constipație atunci când vizitați medicul Uitați să menționați constipația când vizitați medicul Nu puteți evalua corect simptomele Flatulență, tulburări atunci când defecați diaree paradoxală (am diaree) Nu presupuneți că medicul este persoana potrivită pentru a contacta 11
Ce este constipația? Știu pacienții ce este constipația? Al 12-lea
Chiar doctorul nu recunoaște constipația? 520 de pacienți cu dureri de cancer în Franța 1 Scorul de simptome Knowles-Eccersley-Scott (KESS) 61,7% medici OIC (știau că constipația este implicată) 85,7% medic recunoaște constipația dacă își ia timpul 1. Abramowitz et al. Journal of Medical Economics 2013; Vol. 16, nr. 12: 1423 1433 13
Terapia cu opioide - activarea receptorilor µ declanșează efecte secundare ale tractului gastrointestinal Aceste efecte se manifestă ca disfuncție gastro-intestinală, inclusiv constipație Esofag: scăderea motilității și disfuncția sfincterului Stomac: scăderea motilității Intestinul subțire: scăderea motilității intestinului gros: creșterea absorbției fluidelor, scăderea secreției intestinale a sfincterului Disfuncție Brock C și colab. Droguri. 2012; 72: 1847 1865. AstraZeneca
Pacienții cu constipație indusă de opioide (OIC) suferă de o varietate de simptome gastrointestinale 1 Spectru de reclamații în OIC (studiu longitudinal, n = 493 pacienți) Strângere la defecare Scaune prea tari Stomac umflat Defecție incompletă Defecție dureroasă Disconfort în abdomen Scaune prea mici Alarmă falsă Durere abdominală Crampe stomacale Arsură rectală Sângerări rectale/lacrimi Pacienți (%) 83 75 69 68 67 64 63 60 52 52 43 27 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Frecvența OIC: 40-66% pentru tumori maligne; 10-90% pentru bolile non-maligne 1. Coyne și colab. Clinicoecon Outcomes Res. 2014; 6: 269 281. 12
Influența asupra motilității esofagiene 122 de pacienți cu manometrie esofagiană în tulburări de înghițire 26 de pacienți cu aport de opioide pe termen lung 65,4% cu tulburare de motilitate spastică 36,5% în grupul de comparație Criterii de detectare: acalazie, spasticitate difuză, esofag spărgător de nuci creșterea tonusului muscular în sfincterul esofagian inferior Opioide Crește riscul de opioide Dismotilitate; A. Jung; Neurogastroenterologie și motilitate, 2010, A. Jung și colab. Pensie alimentară. Farmacol. Ther. 2010; 31: 601-6 Peșteră: Persoanele în vârstă prezintă un risc crescut de aspirație sub terapia cu opioide J Am Geriatr Soc 2011, online 13 septembrie
Datorită propriei sale fiziopatologii, OIC persistă pe întreaga durată a terapiei cu opioide. Incidența OIC în terapia cu opioide este mare: în metaanalize 1-3 din studii de terapie până la 41% 1 în studiile observaționale 4-8 chiar până la 81% 4 incidența de la inițiere peste durata totală a terapiei cu opioide 9 debutul OIC inițierea utilizării opioidelor utilizarea opioidelor toleranță în timp la sedare, greață și vărsături dezvoltă pacienții de obicei nu dezvoltă toleranță la OIC 9 nevoie de terapie laxativă pe termen lung de la început 1. Kalso E și colab. Durere. 2004; 112: 372.380; 2. Papaleontiou M și colab. J Am Geriatr Soc. 2010; 58: 13531369; 3. Moore RA și colab. Artrita Res Ther. 2005; 7: R1046 R1051; 4. Bell TJ și colab. Pain Med. 2009; 10:35 42; 5. Hess B și colab. Eur J Intern Med. 2011; 22: 527 531; 6. Rosti G și colab. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2010; 14: 1045-1050; 7. Gálvez R și colab. Aten Primaria. 2014; 46:32 39; 8. Droney J și colab. Sprijină cancerul de îngrijire. 2008; 16: 453 459; 9. Becker G și colab. Lancet. 2009; 373: 1198 1206. 16
Pacienții tratați cu un opioid primesc laxative profilactice? 337 de pacienți cu tumori au primit toate laxativele: utilizare laxativă după 28 de zile, ambulatorii fără opioide după stabilirea inițială 50% în condiții de studiu fără laxative permanente Probleme în practica zilnică: 1) gândiți-vă/recunoașteți (medicul) 2) toleranță (pacientul) 3) Doctor-pacient) PEG = polietilen glicol NAPIC = picosulfat de sodiu și LAC = lactuloza OIC probabil nu este tratată adecvat? Wirz S și colab. Eur J Cancer Care (Engl). 2012; 21 (1): 131-40 19
Laxativele au un efect limitat la pacienții cu constipație indusă de opioide (OIC) 1 Efect după aplicarea unei clase de laxative (unul sau mai multe laxative dintr-un grup de ingrediente active) 36% (177) 40% (198) 6% (12) 94% (186) 24% (118) pacienți cu OIC (493) doză laxativă suficientă * inadecvată nici un pacient laxativ cu doză laxativă suficientă (198) efect laxativ suficient insuficient ** * aplicare de cel puțin 1 laxativ de 4 ori în ultimele 2 săptămâni ** 3 mișcări intestinale în ultima 2 săptămâni și 1 simptom de constipație cu o severitate cel puțin moderată în aceeași perioadă 1. Coyne și colab. Clinicoecon Outcomes Res. 2014; 6: 269 281. 20
OIC Fiziopatologie Sistem nervos enteric Reflex peristaltic Peristaltism propulsiv Autonomie Transport coordonat temporal și spațial De la oral la aboral Reflex peristaltic are loc la nivel de organ Reglare locală de către sistemul nervos enteric Constipație indusă de opioizi; Dr. med. Viola Andresen, Prof. Dr. med. Thilo Wedel; Ordonanța privind drogurile în practică, ediția 1, ianuarie 2016 17
Roma III Criterii Constipație cronică Boală funcțională 2 sau mai multe eforturi în> 25% din mișcările intestinului scaun dur, nodulos în> 25% din mișcările intestinale Senzație de golire incompletă în> 25% din mișcările intestinale Senzație de obstrucție anorectală în> 25% din mișcările intestinale Sprijin în> 25% din mișcările intestinului la mai puțin de 3 mișcări intestinale/săptămână scaun moale fără laxativ rar fără IBS Durată: 3 luni primele simptome> 6 luni înainte de diagnostic
Înainte de terapie este diagnosticul: constipație indusă de opioizi Diagnostic 1 Criteriu obiectiv 2 Criteriu subiectiv 3 Consistența scaunului Interval fără scaune> 72 de ore? frecvență scăzută a apăsării mișcărilor intestinale, probleme de defecare, senzație de evacuare incompletă etc. scaun dur Scală de evaluare numerică> 5? Consistența scaunului? Fără mișcări intestinale> 72 de ore NRS de la 0-10 0 = fără reclamații 10 = reclame mai grave posibile Dacă este necesar Tabel cu forma scaunului Dacă criteriul 1 și cel puțin 2 și/sau 3 coincid, constipația este cel mai probabil prezentă. 26
Pacientul se plânge de constipație sau simptome asociate Simptome de alarmă? Diagnostic DA Nu Diagnostic sau recomandare Colonoscopie Defecografie Manometrie Test de tranzit Constipație primară Funcțională Tranzit lent Ieșire Obstrucție Constipare secundară Tulburări Medicație Stil de viață 23
Bristol Stool Form Scale Bucăți individuale de scaun dur Formă de cârnați, dar în bucăți Formă de cârnați, suprafață crăpată Formă de cârnați, suprafață netedă, moale Scaun moale, margini bine definite Scaun spumos, margini sfâșiate Apos, fără părți solide 27
Terapie: S2k orientare măsuri generale Fibrele dietetice pot ameliora simptomele de constipație și trebuie încercate. Dacă nu este eficient și/sau apar simptome de însoțire neplăcute, aportul de fibre alimentare ar trebui redus și ar trebui preferate alte măsuri pentru terapia constipației. Trebuie avut grijă să beți 1,5-2 l pe zi. Aportul suplimentar de lichide nu are niciun efect terapeutic și, prin urmare, nu ar trebui recomandat pentru tratamentul constipației. Inactivitatea fizică trebuie evitată. Nu ar trebui să existe nicio perspectivă asupra unui efect terapeutic al activității fizice asupra constipației dincolo de nivelul normal, adecvat vârstei. 30
Ghidul S2k Declarația 4-1 Fibrele dietetice (solubile naturale și divizate) pot ameliora simptomele constipației și trebuie încercate. (Consens puternic) Declarație 4-2 Dacă nu există eficacitate și/sau apariția simptomelor neplăcute însoțitoare, aportul de fibre trebuie redus și ar trebui preferate alte măsuri pentru terapia constipației. (Consens puternic) 31
Declarație de orientare S2k 4-3a Trebuie să se asigure un aport zilnic de 1,5-2 l. (Consens puternic) Afirmație 4-3b Aportul suplimentar de lichide dincolo de acesta nu are niciun efect terapeutic și, prin urmare, nu ar trebui recomandat pentru tratamentul constipației. (Consens puternic) 32
Ghidul S2k Declarația 4-4a Inactivitatea fizică trebuie evitată. (Consens puternic) Declarație 4-4b Nu ar trebui să existe nicio perspectivă asupra unui efect terapeutic asupra constipației activității fizice dincolo de nivelul normal adecvat vârstei. (Consens puternic) 33
Constipație - Terapie absolvită cu OIC: declarația PAMORA 4-6 Terapia constipației cronice trebuie efectuată conform unei scheme gradate. (Consens puternic) Nivelul Ib Nivelul Ia Experimental: naloxonă, eritromicină, misoprostol Nivelul V: Stimularea nervului sacru, intervenție chirurgicală Nivelul IV: Combinația I-III plus inhibarea absorbției de sodiu și apă și eliberare crescută de apă și electroliți în lumenul intestinal Lubrifiant (glicerină, clisme) Nivel III: Prucaloprid 5-HT4 agonist linaclotid, antagonist de guanilacticlază-C Activator de canal clorură Lubiproston nivel II: substanțe de umflare macrogol, (lactuloză a doua alegere) promovarea secreției: picosulfat de sodiu, bisacodil, glicozide de aplicare, dacă este necesar supozitoare sau klysmen măsoară semințe de purici, tărâțe de grâu
Laxative clasice Când se tratează constipația, se continuă mecanismele farmacologice de acțiune. Fibre dietetice Laxative stimulante Substanțe de înmuiere a scaunelor Laxative osmotice Procinetică Crește cantitatea de scaun prin absorbția apei și promovează indirect peristaltismul 1,2 Cantitatea de scaun crește și scaunul se înmoaie 2 Trageți apă prin intermediul unor gradienți osmotici și favorizați indirect peristaltismul 1.4 Întăriți abilitățile motorii intestinale 5 Peșteră: Laxativele nu influențează cauzele OIC PAMORA Antagonizarea efectului opioid 1. Klaschik E et al. Sprijină cancerul de îngrijire. 2003; 11: 679 685. 2. Brock C și colab. Droguri. 2012; 72: 1847 1865. 3. Walters JB și colab. J Opioid Manag. 2010; 6: 435 444. 4. Lembo A și colab. N Engl J Med. 2003; 349: 1360 1368. 5. Phan H și colab. Int J Pharm Compd. 2014; 18 (3): 203 207. 37
Mecanismul de acțiune al laxativelor clasice Substanțe osmotice/umflătoare Balast Zahăr Macrogol Stimulanți: Difenilmetan (de ex. Bisacodil, picosulfat de sodiu) Antrachinone (de ex. Senozide) Legarea apei Secreție Absorbție Volumul scaunului Răspuns procinetic Defecare Stimularea motorului reflex cu amabilitatea lui P. Stratul 40
Care este diareea paradoxală? 22
Mecanismul de acțiune al procineticii procalopridei procinetice Un agonist serotoninic (5-HT) 4. extrem de selectiv. Are efect prokinetic asupra intestinului. Aprobat pentru tratamentul constipației laxativ-refractare la femei și bărbați (noi) de ex. B. Agoniști 5-HT 4 (prucalopridă, tegaserod, cisapridă) Stimulare motorie directă Efect și toleranță bune pe termen lung Volumul scaunului Răspuns procinetic Defecare cu amabilitatea P. Strat 41
Prucalopridă la pacienții cu OIC Nicio influență durabilă asupra OIC (n = 196) Sloots CE și colab. Dig Dis Sci. 2010 oct; 55 (10): 2912-21 42
Mecanismul de acțiune al antagoniștilor receptorilor μ-opioizi care acționează periferic PAMORA PAMORA Alvimopan FDA; Opioide KI> 1 săptămână Metilnaltrexonă FDA, EMEA Naloxegol FDA, EMEA Pentru OIC: Antagoniști periferici µ-opioizi Normalizarea funcției motorii intestinale Volumul scaunului Răspuns procinetic Defecare Stimulare motoră reflexă Poulsen JL și colab. Clin Exp Gastroenterol. 2014; 7: 345 358. 32
Antagoniști ai receptorului Mu-opioid cu acțiune periferică PAMORA Pegilare naloxonică Naloxegol: Minimizarea permeabilității la bariera hematoencefalică Pasivă prin mărirea moleculei Activ prin efectul de eflux ca substrat pentru transportorul glicoproteinei P 33
Antagoniștii receptorilor Mu-opioizi cu acțiune periferică PAMORA Almivopan - FDA; Opioide KI> 1 săptămână metilnaltrexonă - FDA, EMA naloxegol - FDA, EMA 34
PAMORA metilnaltrexonă/Relistor greutate ajustată 8/12 mg la fiecare 48 ore s.c. Michna E și colab. Jurnalul durerii 2011; Vol 12, Numărul 5: 554-562 46
% Naloxegol PAMORA din categoria 1 de răspuns: 2 studii dublu-orb, randomizate, multicentrice, controlate cu placebo în durere non-tumorală 1 răspuns pe 12 săptămâni definit ca 3 SBM/săptămână și: 1 SBM/săptămână creștere comparativ cu valoarea inițială în 3 din ultimele 4 săptămâni 42% ǂ 40 30 29% 43% Creștere relativă 20 10 0 n = 446 n = 446 Placebo Naloxegol 25 mg ǂ p 5% dintre pacienții dintr-un grup din studiile individuale. Chey WD și colab. N Engl J Med. 2014; 19: 370: 2387 2396 38
Ce laxative sunt prescrise pentru un OIC? înmuierea scaunelor osmotice Tafelski și colab. Durerea 2015 39
Cât de frecvent este răspunsul inadecvat laxativelor din OIC? 489 de pacienți din 16 centre din întreaga lume au fost observați pe parcursul a 24 de săptămâni. 1 definiție a răspunsului insuficient:> 1 laxativ> 4 x/2 săptămâni și 1 x constipație (cel puțin moderată) 27% fără laxativ 48% utilizarea corectă a laxativului 25% incorectă Utilizarea laxativului Dacă este utilizat corect: 93% (59-81%) răspuns inadecvat într-un episod de 2 săptămâni (pe termen scurt) 26% răspuns inadecvat> 2 episoade (pe termen lung) 26% din OIC - răspuns inadecvat (LIR) Pacienții dumneavoastră după aceea. 1st Pain Med 2015 20 martie la 10.1111 40
Evitați constipația? Combinație orală de oxicodonă/naloxonă Combinație fixă în raport de 2: 1 Administrare orală Întârzierea ambelor substanțe Nu este dovedită în mod adecvat prin studii clinice Limitări posibile: analgezie redusă; Simptome de retragere COMISIA MEDICAMENTULUI MAGAZINULUI MEDICAL GERMAN: Medicină bazată pe comercializare Recomandare: În ceea ce privește eficacitatea analgezică, oxicodonă/naloxonă este comparabilă cu opioidele puternice disponibile în prezent. Un beneficiu clinic suplimentar nu a fost confirmat la pacienții tratați cu laxativ regulat. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea oxicodonei/naloxonei. 38
Naloxegol: Dozare 1,2 25 mg o dată pe zi (dimineața 30 min. Înainte de masă) Reducerea dozei la 12,5 mg: La pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă La pacienții care iau inhibitori CPY3A4 moderate (de exemplu, diltiazem, verapamil) KI: severă Afectarea funcției hepatice Absorbție rapidă: max. Concentrația plasmatică
Eliminare fecală de 2 ore după metabolismul hepatic 1. Bui K și colab. IJCPT epub septembrie 2015 2 informații despre produs Moventig, începând cu septembrie 2016 42
Concluzia prelegerii OIC are propria sa fiziopatologie Laxativele sunt utile în anumite limite Există acum terapii țintite pentru tratamentul OIC (PAMORA nu sunt laxative) Încă o mișcare intestinală pe săptămână este percepută ca o mare îmbunătățire 59