Crin și broască în insuficiență cardiacă diastolică Lista galbenă
Ceea ce sună ca ingrediente din cartea de poțiuni magice a lui Harry Potter este rezultatul unei cercetări științifice meticuloase asupra substanțelor antifibrotice care au potențialul de a contracara remodelarea fibrotică în insuficiența cardiacă diastolică.
fundal
Peste 30 de milioane de pacienți din întreaga lume suferă de insuficiență cardiacă diastolică. Fibroza miocardică a pereților inimii ca răspuns la stresul cardiac este una dintre caracteristicile bolii. Fibroza progresivă afectează din ce în ce mai mult funcția diastolică și mai târziu și funcția sistolică a inimii, duce la comorbidități cardiace și crește mortalitatea pacienților. Spre deosebire de insuficiența cardiacă sistolică, „în prezent nu există terapie pentru disfuncția diastolică a inimii”, conform profesorului Dr. Dr. Thomas Thum de la Institutul pentru strategii de terapie moleculară și translațională de la Școala de Medicină din Hanovra (MHH) explică [1].
Substanțe antifibrotice dorite.
Accentul proiectului de finanțare UE multidisciplinar FIBROTARGETS este pe substanțele care au potențialul de a încetini remodelarea cardiacă fibrotică în insuficiența cardiacă diastolică. Ca parte a proiectului și în colaborare cu Universitatea Stanford și Harvard Medical School Boston, cercetătorii lui Thum au identificat licorina, un ingredient activ în crinul belladonnei și bufalina, o otravă de la broasca chineză, ca potențiali agenți terapeutici și au găsit acum cele două substanțe în verificat primele examene. Cercetătorii și-au publicat rezultatele în revista „Circulation” [2].
Stabilirea obiectivelor
Scopul cercetătorilor a fost identificarea substanțelor candidate pentru dezvoltarea de noi agenți terapeutici pentru tratamentul fibrozei cardiace pe baza substanțelor naturale și testarea eficacității și toxicității acestora in vitro și vivo.
Metode
Oamenii de știință au selectat 480 de substanțe chimic interesante din peste 150.000 de substanțe naturale. Aceste substanțe au fost incubate cu fibroblaste cardiale umane (fibroblaste cardiale umane [HCF]). În primul rând, a fost testat in vitro care substanțe inhibă suficient proliferarea HCF (> 75%) și dacă această inhibiție este dependentă de doză. Cele cinci substanțe care îndeplineau aceste criterii (Bufalin, Gitoxigenină, Geldanamicină, Licorină, Anizomicină) au fost apoi supuse unui test de toxicitate și specificitate in vitro.
Toxicitate și specificitate
În testul de toxicitate, s-a verificat dacă cele cinci substanțe rămase nu numai că inhibă proliferarea HCF, ci duc și la moartea celulară în doze eficiente. O toxicitate mare a celulelor in vitro ar fi condus la excluderea substanței corespunzătoare. Pentru a se asigura că substanțele inhibă doar proliferarea HCF și nu a cardiomiocitelor, acestea au fost apoi incubate cu cardiomiocite (linia celulară HL-1). Testul de specificitate a condus la excluderea anizomicinei. Efectele antifibrotice preventive și terapeutice ale gitoxigeninei, geldanamicinei, bufalinei și licorinei, precum și toxicitatea acestor substanțe au fost apoi testate in vivo.
Rezultate
Substanțele au fost testate mai întâi pe modele de șoareci cu hipertensiune indusă de angiotensină II și fibroză cardiacă. Testele de eficacitate și toxicitate au avut loc într-un cadru preventiv și terapeutic. Substanțele gitoxigenină și geldanamicină au fost eliminate datorită toxicității lor. Bufalin și licorina, pe de altă parte, s-au dovedit a fi mai puțin toxice la modelul de șoarece, au avut efecte antifibrotice atât preventive, cât și terapeutice și au îmbunătățit funcția diastolică a modelelor. Toleranța și eficacitatea Bufalin și Lycorin ar putea fi apoi confirmate într-un al doilea model animal, la șobolanii Dahl hipertensivi sensibili la sare.
Concluzie
Bufalin și Lycorin s-au dovedit a fi substanțe specific antifibrotice și mai puțin toxice in vitro. Aceste rezultate ar putea fi confirmate în două modele animale. In vivo, cele două substanțe au îmbunătățit și funcția diastolică. Autorii consideră munca lor ca o piatră de temelie pentru studii prospective preclinice și clinice suplimentare privind posibila utilizare a celor două substanțe în tratamentul și prevenirea bolilor de inimă fibrotice.