Cuvânt cheie online al jurnalului de laborator - BBSome
de Mario Rembold (Laborjournal - Ediția 3, 2015)
Orbire, surditate, leziuni renale, mâini malformate cu prea multe degete, tulburări cognitive și obezitate - acestea sunt câteva dintre simptomele care pot apărea în legătură cu sindromul Bardet-Biedl (BBS). Boala poate varia în severitate și poate afecta toate organele posibile. Din fericire, BBS este foarte rar, afectând doar unul din 100.000 de nou-născuți.
Majoritatea genelor care au fost legate de BBS de-a lungul timpului au fost numerotate. Această listă include în prezent BBS1 la 19. O mutație în una dintre ele poate declanșa sindromul.
Pe măsură ce cercetătorii au identificat din ce în ce mai multe gene BBS la începutul anilor 2000, urmele au dus la un organet celular mic, dar fin: ciliul primar. Dacă nu aveți prea multe de-a face cu biologia celulară, atunci când vă gândiți la „cilii”, s-ar putea să vă gândiți inițial doar la gene flexibile, așa cum le cunoaștem din paramecia sau epiteliul ciliar al plămânilor.
Cilium primar: unde migrează BBSome (albastru).
Pe lângă aceste cilii secundare, există și cilii primari. Acestea nu erau considerate anterior active pentru mobil. De asemenea, le lipsește cei doi microtubuli centrali, astfel încât să iasă doar din celulă ca antenele. Și aceasta este exact funcția lor, deoarece primesc semnale chimice, mecanice sau optice și le transmit celulei pentru procesare ulterioară. De exemplu, rodopsina se află în fotoreceptorii retinei în cilii modificați. Celulele de păr din urechea internă au nevoie de cilii lor pentru a absorbi vibrațiile membranei bazilare și, în cele din urmă, pentru a le traduce în semnale electrice. Și în timpul dezvoltării embrionare, proteinele receptoare ale căilor de semnalizare Wnt și Hedgehog se concentrează în membrana ciliară și formează modelul de control. Ciliile primare se găsesc în majoritatea sau, probabil, în toate celulele mamiferelor. Cu toate acestea, conform stării actuale de cunoaștere, nu există sinteză de proteine în cilii, astfel încât materialul corespunzător trebuie să fie livrat într-un mod țintit. În 2007, Maxence Nachury și colab. de la Universitatea Stanford un complex proteic care este implicat semnificativ în acest transport: The BBSome (Cell 129: 1201-13).
BBSome se află la baza cililor primari și conține șapte dintre proteinele BBS caracterizate anterior și o proteină recent descoperită numită BBIP10. Complexul proteic este foarte conservat și apare în toate organismele cu cili - de la alga verde Chlamydomonas la oameni. În ciuperci, amibe și plante, adică eucariote fără cili, totuși, nu se găsește niciun BB. Dacă funcția complexului BBSome este perturbată de knockout, chiar și nematodul Caenorhabditis elegans prezintă un fenotip care amintește de pacienții cu BBS: viermii devin obezi, iar cilii lor sunt semnificativ mai scurți decât în tipul sălbatic. Biogeneza organelor este perturbată deoarece transportul intraflagelar (IFT) al proteinelor nu mai are loc corect. Proteinele care construiesc și mențin cadrul central din cele nouă perechi de microtubuli sunt implicate în IFT. BBSome este, de asemenea, necesar pentru a transporta proteinele de membrană în cil și astfel pentru a face aceste antene celulare sensibile la un semnal specific.
Proteinele destinate membranei ciliare sunt inițial blocate în membranele veziculelor, care sunt legate de aparatul Golgi. Aceste vezicule migrează la baza ciliului, unde se fuzionează cu membrana. Încă din 2001, cu șase ani înainte de descoperirea BBSome, cercetătorii americani au arătat pe broasca cu gheare că proteina G mică Rab8 în forma sa activată este necesară pentru fuziunea acestor vezicule cu membrana. Dacă există doar varianta introdusă artificial, constitutiv inactivă în celulă, atunci rodopsina nu intră în cil și apare degenerarea retinei (Mol Biol Cell 12: 2341-51).
Rab8 inactiv înoată în citoplasmă și este prevăzut cu o moleculă PIB. Pentru activare Rab8 are nevoie de o proteină care își schimbă PIB-ul cu un GTP. Un astfel de factor de schimb este Rabin8. Rabin8 se leagă de BBSome și este apoi disponibil la baza Zilium. Rab8 poate fi astfel activat prin intermediul BBSome, iar marfa valoroasă intră în membrana ciliară.
Echipa din jurul lui Esben Lorentzen de la Martinsried MPI pentru Biochimie a analizat recent interacțiunea cu Arl6, o altă mică proteină G. Arl6 se leagă de BBSome și îl ține aproape de membrana celulară. Cu toate acestea, doar varianta GTP a Arl6 poate recruta BBSome. Lorentzen și colegii săi au analizat structurile cristaline ale complexelor proteice și au constatat că anumite mutații din gena BBS1 a BBSome împiedică legarea la Arl6, chiar dacă este prevăzută cu un GTP și astfel este activată. Și aceste mutații se găsesc la 30% din toți pacienții cu BBS. (Nat Struct Mol Biol 21: 1035-41). De altfel, Arl6 este, de asemenea, o cunoștință veche: gena acestei proteine este documentată sub numele BBS3 și a fost deja asociată cu sindromul Bardet-Biedl în 2004.
În cele din urmă, trebuie menționat faptul că BBSome nu este situat doar la baza cililor, ci pătrunde și în cilii, migrează acolo până la vârf și înapoi - și susține transportul intraflagelar (Nat Cell Biol 14: 950-7) . Același lucru este valabil și pentru BBSome: mic, dar agil.
Ultimele modificări: 03/12/2015