Darolutamida întârzie răspândirea unor tipuri de cancer de prostată • Imunoterapie
Receptorul de androgen (AR) din celule este un factor principal al cancerului de prostată rezistent la castrare. Medicamentele precum darolutamida acționează prin blocarea activității AR în celulele canceroase.
Credit foto: BJU International februarie 2016. Doi: 10.1111/bju.13123. CC BY-NC-ND 4.0.
Darolutamida medicamentoasă de investigație poate ajuta la întârzierea răspândirii cancerului de prostată la alte părți ale corpului la bărbații cu boală rezistentă la castrare nemetastatică, conform rezultatelor unui studiu clinic amplu. De asemenea, medicamentul pare să aibă unele dintre efectele secundare observate la medicamentele similare utilizate pentru a trata bărbații cu această formă de cancer de prostată, au arătat rezultatele studiului.
Până de curând, nu existau opțiuni de tratament eficiente pentru pacienții cu cancer de prostată nemetastatic rezistent la castrare. Acești bărbați au tumori de prostată care continuă să crească chiar și după terapia de deprivare a androgenilor (ADT) pentru a menține nivelurile de androgeni în organism extrem de scăzute sau nedetectabile.
Cu toate acestea, în ultimii doi ani, două medicamente au fost aprobate de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul acestei forme de boală. Unii cercetători se așteaptă ca darolutamida să fie următoarea pe baza rezultatelor acestui nou studiu.
Descoperirile darolutamidei dintr-o analiză intermediară a studiului ARAMIS au fost publicate în New England Journal of Medicine și prezentate pe 14 februarie la Simpozionul American Society of Clinical Oncology on Genital Cancer din San Francisco.
Frecvența reacțiilor adverse a fost, în general, similară între grupul darolutamidic și grupul placebo, a remarcat co-autorul studiului, Karim Fizazi, Dr. med., Institutul Des Gustave Roussy al Universității din Paris, care a prezentat rezultatele la San Francisco.
„Acest medicament are un profil de siguranță foarte favorabil”, a spus dr. Fizazi. Comparativ cu placebo, darolutamida nu a fost asociată cu o incidență mai mare a efectelor secundare, cum ar fi convulsii, căderi, fracturi, modificări cognitive sau hipertensiune arterială.
Rezultatele studiilor clinice ARAMIS susțin cu tărie utilizarea darolutamidei la pacienții cu cancer de prostată non-metastatic rezistent la castrare, a declarat William Dahut, MD, director al Diviziei de cercetare clinică a cancerului de prostată a Centrului NCI pentru Cercetarea Cancerului.
"Sunt prudent optimist că efectele secundare ale sistemului nervos central vor fi mai mici decât în cazul altor medicamente din această clasă", a adăugat Dr. Dahut, care nu a fost implicat în studiu.
Inhibarea receptorului de androgen
Darolutamida aparține unei clase de medicamente numite inhibitori ai receptorilor androgeni. În organism, acești agenți concurează cu androgeni pentru legarea de receptorul androgen, reducând capacitatea androgenilor de a promova creșterea celulelor canceroase de prostată.
În 2018, Food and Drug Administration (FDA) a aprobat atât apalutamida (Erleada), cât și enzalutamida (Xtandi) pentru bărbații cu cancer de prostată nemetastatic rezistent la castrare.
În studiile clinice care au condus la aprobări, timpul medicamentului s-a îmbunătățit de la randomizare la răspândirea tumorii sau moartea pacientului (cunoscută sub numele de supraviețuire fără metastaze) la bărbații cu această formă de cancer de prostată.
Cu toate acestea, tratamentul cu ambele medicamente a fost asociat cu efecte secundare legate de sistemul nervos central, inclusiv oboseală, căderi și modificări cognitive.
În ambele studii, tratamentul cu medicamentele respective a dublat supraviețuirea fără metastaze comparativ cu bărbații cărora li s-a administrat placebo: 40 versus 16 luni în studiul cu apalutamidă și 36,6 față de 14,7 în studiul cu enzalutamidă .
Versiunea de încercare ARAMIS
Studiul ARAMIS, sponsorizat de Bayer și Orion Corporation - co-dezvoltatori ai darolutamidei - a inclus bărbați ale căror niveluri de antigen specific de prostată (PSA) au crescut la o rată asociată cu un risc crescut de metastază și deces. a fost adus studii.
Supraviețuirea fără metastaze a fost obiectivul principal al studiului; Obiectivele secundare au fost supraviețuirea generală și timpul pentru ca durerea unui pacient să se înrăutățească.
Studiul randomizat a înscris mai mult de 1.500 de bărbați cu cancer de prostată nemetastatic rezistent la castrate, care prezentau un risc crescut de răspândire a bolii în alte părți ale corpului. Toți participanții au primit ADT plus darolutamidă sau un placebo.
Cu un timp mediu de urmărire de 17,9 luni, timpul mediu de supraviețuire fără metastaze la pacienții cărora li s-a administrat darolutamidă plus ADT a fost de 40,4 luni comparativ cu 18,4 luni la pacienții cărora li s-a administrat placebo plus ADT.
„Riscul de metastază sau deces din orice cauză a fost redus cu 59%, iar beneficiile au fost consistente între subgrupuri, inclusiv subgrupul de pacienți cu boală cu risc mai scăzut”, scriu cercetătorii.
În analiza intermediară, 78 de bărbați din grupul darolutamidă și 58 de bărbați din grupul placebo muriseră. Rata de supraviețuire generală pe 3 ani a fost de 83% în grupul cu darolutamidă și de 73% în grupul placebo. Supraviețuirea globală medie nu a fost încă atinsă în studiu.
Timpul mediu necesar durerii unui pacient pentru a se agrava a fost mai lung în grupul darolutamid decât în grupul placebo (40,3 luni versus 25,4 luni).
O structură chimică unică
Darolutamida are o structură chimică diferită de apalutamidă și enzalutamidă, despre care autorii studiului consideră că ar putea explica de ce are mai puține efecte secundare.
„Darolutamida în general nu pătrunde în bariera hematoencefalică, în timp ce apalutamida și enzalutamida o fac”, a spus dr. Fizazi. Majoritatea a ceea ce se știe despre darolutamidă și bariera hematoencefalică provine din studii efectuate pe rozătoare, nu pe oameni.
Incidența scăzută a efectelor secundare legate de sistemul nervos central constatată în studiu a fost în concordanță cu studiile pe rozătoare. Efectele secundare legate probabil de medicamentul care ajunge la sistemul nervos central includ oboseala, amețeli, tulburări cognitive și convulsii, potrivit Dr. Fizazi.
Nu a existat nicio diferență demonstrabilă în frecvența acestor reacții adverse între pacienții tratați cu darolutamidă și cei tratați cu placebo, adăugând că pacienții cu antecedente de convulsii nu au fost excluși din studiu.
În studiu, oboseala a fost singurul efect secundar care a apărut la mai mult de 10% dintre participanții la ambele grupuri.
O incidență scăzută a efectelor secundare este importantă în special pentru bărbații care nu prezintă simptome ale bolii, a spus dr. Fizazi. Procentul de participanți care au încetat să mai ia medicamentul sau placebo din cauza efectelor secundare a fost similar: aproximativ 9%.
În anii următori, cercetătorii și pacienții speră să afle mai multe despre preferințele pacienților pentru darolutamidă, enzalutamidă și apalutamidă.
De exemplu, un studiu clinic în curs de desfășurare compară doi dintre acești inhibitori ai receptorilor de androgeni - darolutamida și enzolutamida - la bărbații cu cancer de prostată metastatic rezistent la castrat pentru a determina ce medicamente sunt preferați pacienții pe baza răspunsurilor lor la un chestionar. Pacienții iau mai întâi un medicament și apoi celălalt.
Bayer și Orion au prezentat o nouă cerere de darolutamidă la FDA.