De la Policlinica Medicală a Universității din Würzburg Director Profesor Dr.
De la Policlinica Medicală a Universității din Würzburg Director: profesor Dr. med. K. Wilms terapie interferon-a-2a orientată asupra sarcinii virale a infecției cronice a hepatitei C în combinație cu disertația inaugurală de ribavirină și amantadină pentru obținerea unui doctorat de la facultatea de medicină a Universității bavareze Julius Maximilians din Würzburg prezentată de Christoph Lingenauber din Senden Würzburg, Decembrie 2003
Vorbitor: Co-vorbitor: Decan: Priv.-Doz. Dr. med. H. Klinker Prof. Dr. med. M. Scheurlen Prof. Dr. med. S. Silbernagl Ziua examenului oral: 16 iulie 2004 Doctorantul este medic
CUPRINS Page 1 INTRODUCERE 1 2 ABREVIERI 7 3 PACIENTI ȘI METODE 9 3.1 Selectarea pacienților 9 3.1.1 Criterii de includere și excludere 9 3.1.2 Grupuri de tratament 10 3.2 Tratament 10 3.2.1 Grupa 1 (pacienți tratați de două ori) 10 3.2.2 Grupa 2 ( pacienți tratați triplu) 11 3.3 Examinări în timpul terapiei și fazei de control 11 3.4 Evaluarea eficacității 13 3.5 Evaluarea tolerabilității 14 3.6 Etică și educația pacientului 14 3.7 Evaluare statistică 15 4 REZULTATE 16 4.1 Caracteristici de bază ale pacienților 16 4.1.1 Vârstă, sex și greutate 16 4.1.2 Boli și terapii concomitente 17 4.1.3 Calea infecției 19 4.1.4 Sonografie hepatică 20 4.1.5 Histologie hepatică 20 4.1.6 Valori ale GPT la începutul terapiei 23 4.1.7 Simptome la începutul terapiei 25 4.1.8 Sarcina virală la începutul terapiei 26 4.1.9 Genotip 27 4.1.10 Terapiile anterioare și răspunsul acestora 28
4.2 Eficacitate 29 4.2.1 Răspuns virologic 29 4.2.2 Răspuns virologic în timp 30 4.2.3 Succesul terapiei și vârsta/sexul 32 4.2.4 Succesul terapiei și sonografia ficatului 34 4.2.5 Succesul terapiei și histologia ficatului 35 4.2.6 Cursul transaminazelor după succesul terapiei 37 4.2.7 Succesul terapiei și încărcătura virală la începutul terapiei 39 4.2.8 Succesul terapiei și genotipul 41 4.2.9 Succesul terapiei și terapia anterioară 42 4.3 Toleranță 45 4.3.1 Efecte secundare ale terapiilor 45 4.3.2 Reglarea dozei datorate efectelor secundare 46 4.3.3 Evoluția parametrilor hematologici 47 4.3 .4 Istoric greutate 49 5 DISCUȚIE 50 6 REZUMAT 63 7 LITERATURĂ 65 8 ANEXĂ 86 RECUNOAȘTERE CV
Scopul studiului prezentat aici a fost de a testa eficacitatea și tolerabilitatea unui tratament inițial combinat cu interferon-a-2a/ribavirină la pacienții cu infecție cronică cu hepatită C (colectiv 1). Eficacitatea și tolerabilitatea unei terapii triple cu interferon-a-2a plus ribavirină plus amantadină a fost investigată la pacienții pretratați cu interferon sau interferon în asociere cu ribavirină care au prezentat un non-răspuns sau recidivă (grupa 2). În special, au fost examinate influența factorilor pre-terapeutici asupra răspunsului ulterior la terapie în ambele grupuri, evoluția markerilor virologici și biochimici în timpul și după terapie, precum și tolerabilitatea schemelor de terapie. Al 6-lea
2 Abrevieri AMA ANA Anti-HBc anti-HCV BT Fe γ-CDT gt GLDH GOT GPT HAI Hb HBs antigen HCC HCV HHV HIV IE IFN IVDA LDH LKM MHC Mio NR PCR PTT RIA Riba RL antimitocondriali anticorpi antinucleari anticorpi Anticorpii împotriva hepatitei B Antigenul central Anticorpii împotriva virusului hepatitei C Transferină deficitară în carboxil Fier seric (interval normal 59-158 µg/dl) Gamma-glutamil transferază (interval normal până la 28 U/l) l) Glutamat oxaloacetat transaminază (interval normal până la 18 U/l) Glutamat piruvat transaminază (interval normal până la 22 U/l) Indicele de activitate al hepatitei Hemoglobină Hepatita B antigen de suprafață Carcinom hepatocelular Virusul hepatitei C Virus herpes uman Imunodeficiență umană Virus Unități internaționale Interferon Abuz de droguri intravenos Lactat dehidrogenază (interval normal 120-240 U/L) Ficat Rinichi Microsomi Histocompatibilitate majoră Milioane complexe de reacții în polimerază fără răspuns Reacție în lanț de timp Tromboplastină parțială Timp radioimun Recidiva ribavirinei 7
ARN SMA SR TSH OMS Acid ribonucleic Antigen muscular neted Răspuns susținut Hormonul stimulator al tiroidei Organizația Mondială a Sănătății 8
3 Pacienți și metode 3.1 Selecția pacienților 3.1.1 Criterii de includere și excludere Criteriile de includere și excludere pentru pacienți au fost determinate după cum urmează pentru ambele grupuri: Criterii de incluziune Pacienți cu infecție cronică cu VHC Confirmarea diagnosticului histologic în ultimele 12 luni Test anti-VHC pozitiv A doua generație Detecție pozitivă a ARN-VHC prin PCR Vârsta 18 65 ani Declarație scrisă de consimțământ Contracepție Criterii de excludere Boală hepatică avansată cu următoarele criterii hematologice și biochimice: o Hemoglobină 1,2 mg/dl o Albumină 1,4 mg/dl ciroză hepatică decompensată HBsAg - Detectarea hepatitei autoimune (ANA, SMA, LKM, AMA) alte boli autoimune test HIV pozitiv alcool sau dependență de droguri malignitate sau alte boli grave subiacente sau concomitente disfuncție tiroidiană terapie imunosupresivă depresie endogenă (tendință suicidă cunoscută) traumatism SNC sau care au nevoie de terapie Disfuncția epilepsiei sistemului cardiovascular diabet zaharat slab controlat (HbA1c> 8%) boală pulmonară cronică severă manifestă clinic gută capacitate limitată de a lucra sarcină și alăptare Tabelul 1: criterii de includere și excludere 9
4.1.9 Genotip 60 50 pacienți (%) 40 30 20 * 2 ori (n = 60) 3 ori (n = 48) 10 * 0 1 1a 1b 2 2b 3a 4 Figura 15: Distribuția genotipului în colectivul 1 (dublu) și colectivul 2 (triplu) (*: p 4.000.000 Figura 26: Răspunsul la terapia duală la 60 de pacienți după încărcătura virală preterapeutică. În colectivul 1, pacienții cu răspuns susținut s-au găsit atât în grupurile cu nivel scăzut cât și în grupurile sarcină virală preterapeutică ridicată (Fig. 26). Chiar și din cei 8 pacienți care au început terapia cu peste 4.000.000 de exemplare/ml, doi ar putea fi aduși într-o remisie completă. Distribuția pacienților cu non-răspuns, recidivă sau penetrare a fost independent de sarcina virală preterapeutică
Răspunsul la terapia combinată în colectivul 1 nu a arătat nicio dependență de încărcătura virală înainte de începerea terapiei; nu s-au observat diferențe semnificative în niciun fel. De 3 ori 100% n = 14 n = 15 n = 11 n = 5 n = 3 pacienți (%) 80% 60% 40% 20% renunță la recidivă fără răspuns Răspuns susținut 0% 4.000.000 Figura 27: Răspunsul terapiei triple la 48 de pacienți după încărcătura virală preterapeutică În grupul 2, pacienții cu un răspuns susținut s-au găsit în principal în grupurile cu o sarcină virală scăzută preeterapeutic (Fig. 27). 10 din cei 13 pacienți cu succes susținut au avut mai puțin de 700.000 de copii/ml la începutul terapiei triple. Niciunul dintre pacienții cu inițial peste 4.000.000 de copii/ml nu a reușit să elimine virusul. Recidiva și descoperirea au apărut, de asemenea, în principal în grupurile cu ARN VHC scăzut. ANOVA unidirecțional a prezentat diferențe semnificative atât între tipurile de răspuns în ceea ce privește grupurile (p = 0,020), cât și între grupuri în ceea ce privește răspunsul (p = 0,022). În grupul 2, acest lucru are ca rezultat o dependență clară a răspunsului de sarcina virală de pretratament. 40
14 pacienți din nou nu au prezentat niciun răspuns, 3 pacienți au suferit o descoperire. În schimb, toți cei 4 foști pacienți care au reușit să facă pauze au obținut eliminarea susținută cu noua opțiune de tratament. Cei doi pacienți cu recidivă a terapiei combinate au prezentat din nou virusuri în ser la momentul urmăririi, după finalizarea cu succes a terapiei triple (RL). Diferențele de răspuns după succesul terapiei anterioare nu sunt semnificative statistic. 44
4.3 Toleranță 4.3.1 Efecte secundare ale terapiilor Tipul săptămânilor NW 2 săptămâni 4 săptămâni 8 luni 3 luni 6 luni 9 luni 12 urmărire 2 ori 3 ori 2 ori 3 ori 2 ori 3 ori 2 ori 3 ori 3 ori De 2 ori 3 ori 2 ori 3 ori 2 ori 3 ori 2 ori 3 ori (n = 60) (n = 48) (n = 60) (n = 47) (n = 60) ( n = 45) (n = 59) (n = 45) (n = 52) (n = 43) (n = 32) (n = 26) (n = 22) (n = 25) (n = 38) ( n = 40) Febra 10 2 2 3 1 1 0 3 2 2 1 1 0 0 0 1 cefalee 8 4 5 5 6 4 3 4 7 3 1 0 0 1 1 2 dureri musculare 5 3 6 0 5 2 4 4 3 3 4 1 1 2 0 1 dureri articulare 2 3 3 3 1 3 6 1 1 6 1 4 0 4 2 2 oboseală 15 7 16 7 16 4 12 2 7 7 4 3 3 3 2 1 pierderea poftei de mâncare 3 6 2 2 3 4 3 3 2 1 2 1 1 1 0 0 căderea părului 0 0 0 1 2 1 13 0 8 0 3 0 3 0 2 0 greață/vărsături 3 0 3 4 1 0 2 1 2 0 1 1 0 0 0 0 amețeli 5 3 4 4 2 4 3 1 0 0 0 0 0 0 1 1 Diaree 0 0 2 0 0 1 0 1 0 1 0 0 1 1 0 0 Constipație 0 0 1 1 1 0 0 0 2 0 0 0 0 1 0 1 Tulburări de somn 8 3 5 6 5 4 7 2 3 4 2 3 3 2 1 2 Depresie 6 5 3 4 5 1 11 3 4 5 3 3 0 0 1 2 Tulburări vizuale 1 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Mâncărime a pielii 3 2 3 1 4 0 4 0 3 1 1 1 0 0 0 0 exantem 1 1 2 0 0 0 1 1 0 0 1 1 0 1 0 0 hipertiroidie 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 hipotiroidism 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 0 1 1 2 Inducerea AutoAK 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 Tabelul 6: Efecte nedorite ale terapiei duble sau triple în timp 45
În ceea ce privește leucocitele, pacienții din grupul 1 au avut inițial o valoare medie de 6.551,67 ± 245,42/µl, iar pacienții din grupul 2 de 4.558,33. ± .189.01/µl. Pacienții cu dublă terapie au căzut rapid cu leucocitele și au atins deja punctul cel mai scăzut în săptămâna 8 după începerea terapiei cu 3.910,00 ± 145,27 leucocite/µl. Pe de altă parte, pacienții din grupul 2 au prezentat o scădere mai lentă, cu cea mai mică valoare de 3.573,08 ± 193,00 leucocite/µl în a 6-a lună. O creștere continuă a celulelor albe din sânge în restul terapiilor a condus la valori de 7.188,24 ± 524,31 leucocite/µl în grupa 1 și 6.373,53 ± 291,82 leucocite/µl în grupa 2. Una semnificativă statistic Diferența dintre cele două grupuri de terapie a fost găsită doar la începutul terapiei și după 2 săptămâni, dar nu după aceea. Nu au existat diferențe între diferitele grupuri de răspuns. Valorile inițiale pentru trombocite au fost, de asemenea, mai mari în grupul 1 decât în grupul 2. 213,525,42 ± 9,499,07 trombocite/µl din cele tratate de două ori comparativ cu 165,562,50 ± 8,120,05 trombocite/µl din cele tratate de trei ori (p