Diabetul zaharat - importanța noilor medicamente • medic generalist online

Descoperirea incretinelor și efectele acestora au dus la dezvoltarea de noi substanțe. Pentru prima dată, se pare că este posibil să se influențeze evoluția diabetului zaharat pe termen lung. Cât de importanți sunt așa-numiții analogi GLP-1 și inhibitori DPP-4 în terapia diabetului? Ce avantaje au în comparație cu substanțele consacrate? Dar securitatea? Când ar trebui să fie utilizate și ce costă tratamentul inovator?

Prevalența diabetului de tip 2 a crescut în întreaga lume de ani de zile. În Germania, prevalența diabetului în populația adultă totală este în prezent de 5 - 8%. De la ultima actualizare a ghidurilor de tratament, spre deosebire de recomandările anterioare, a existat deja o indicație pentru terapia medicamentoasă pe lângă măsurile generale la diagnosticarea diabetului - adică d. R. cu metformin.

Problemă: curs progresiv

O caracteristică a diabetului de tip 2 este însă evoluția clinic progresivă cauzată de creșterea disfuncției celulelor beta și a rezistenței la insulină. Controlul adecvat al zahărului din sânge cu normalizarea pe termen lung a hiperglicemiei nu poate fi realizat cu opțiunile de terapie stabilite la majoritatea pacienților: la mai puțin de jumătate dintre pacienți se obține o valoare HbA1c sub 7%. Farmacoterapia diabetului de tip 2 cu medicamente orale nu poate influența această natură cronică, progresivă a bolii pe termen lung. În plus, terapia cu medicamente antidiabetice orale este restricționată de faptul că, din 2010, substanțele utilizate anterior nu mai pot fi prescrise (glitazone) sau doar pentru indicații speciale (glinide) în detrimentul asigurării legale de sănătate. Cu toate acestea, la 21 februarie 2011, Ministerul Federal al Sănătății s-a opus acestei decizii. Repaglinida și nateglinida pot fi încă prescrise.

Sistemul incretin

Descoperirea rolului fiziopatologic al incretinelor GLP-1 și GIP în eliberarea insulinei stimulată de glucoză a deschis noi posibilități terapeutice în tratamentul diabetului de tip 2. GLP-1 este eliberat fiziologic în intestin după consumul de alimente și, dependent de glucoză, duce la creșterea producției de insulină și eliberarea insulinei din celulele ß. Aceste efecte sunt dependente de nivelul zahărului din sânge: GLP-1 își dezvoltă efectul numai peste o concentrație prag de zahăr din sânge, la nivelurile normale de zahăr din sânge este mai puțin activă, la valori ale zahărului din sânge sub 65 mg/dl își pierde complet efectul insulinotrop. În plus, GLP-1 inhibă golirea gastrică și secreția de glucagon și, prin mecanisme centrale, duce la o reducere a aportului de alimente și, astfel, la o scădere a greutății corporale.

În experimentele pe animale s-a arătat, de asemenea, că GLP-1 promovează formarea de noi celule β și reduce moartea celulară programată a acestora. Cu toate acestea, utilizarea clinică a GLP-1 ca antidiabetic este limitată de necesitatea administrării continue intravenoase/subcutanate și de timpul său scurt de înjumătățire de unu până la două minute din cauza dezactivării enzimatice.

Analogi GLP-1 și inhibitori DPP-4

Dezvoltările farmaceutice au făcut posibilă utilizarea efectelor incretinelor în tratamentul diabetului în două moduri:

Analogi GLP-1 sau mimetici incretinici acționează ca GLP-1 prin același receptor, dar nu sunt inactivate la fel de repede de enzima degradantă DPP-4 datorită structurii proteice modificate. Primul reprezentant al acestei clase de substanțe a fost exenatida (Byetta®). Liraglutida analogică GLP-1 (Victoza®), care este structural și mai asemănătoare cu GLP-1, a fost aprobată la 30 iunie 2009. Timpul de înjumătățire al liraglutidei este de 12-15 ore. Începând cu 17 iulie 2011, exenatida a fost, de asemenea, aprobată ca un analog GLP-1 cu acțiune îndelungată pentru tratamentul diabetului zaharat pentru administrare o dată pe săptămână (denumire comercială: Bydureon®). Până în prezent, analogii GLP-1 au fost administrați doar subcutanat.Inhibitorii DPP-4 inhibă defalcarea propriului GLP-1 al organismului prin inhibarea enzimei dipeptidil peptidază-4, care în mod normal inactivează rapid GLP-1. Aceasta este menită să păstreze GLP-1 eliberat mai endogen sub forma activă.
Inhibitori DPP-4 totuși, inhibă, de asemenea, secreția de glucagon și, astfel, reduce creșterea glicemiei după aportul de glucoză. Trei reprezentanți aprobați anterior sunt sitagliptin, vildagliptin și saxagliptin.

Aprobarea și efectul analogilor GLP-1

De asemenea, pacienții pierd greutate corporală cu liraglutidă. Spre deosebire de exenatidă, formarea de anticorpi este aparent mai puțin observată. Un stilou injector (pen) preumplut de 3 ml conține liraglutidă de 18 mg și costă aproximativ 61 € (începând cu 03/12). Analogii GLP-1 suplimentari se află în faza III de dezvoltare clinică.

Aprobarea și efectele inhibitorilor DPP-4

Până în prezent, trei inhibitori selectivi de DPP-4 au fost aprobați în Germania: sitagliptin (martie 2007), vildagliptin (ianuarie 2008) și saxagliptin (octombrie 2009) (vezi Tabelul 2). A fost solicitată aprobarea altor gliptine; altele sunt în faza III a studiilor clinice. Noul medicament oral antidiabetic linagliptin (Trajenta®) nu va fi disponibil momentan pentru pacienții din Germania, deși a fost aprobat în Europa în 2011. Fundalul acestui lucru este evaluarea timpurie a beneficiilor așa-numitului proces AMNOG. Producătorii de produse farmaceutice se tem că beneficiile terapeutice și proprietățile pozitive ale substanței pot să nu fie luate în considerare suficient.

Sitagliptin (Januvia®, Xelevia®) este aprobat pentru diabetici de tip 2 care nu sunt controlați în mod adecvat cu dieta și activitatea fizică, precum și monoterapie cu metformină sau o glitazonă sau un derivat de sulfoniluree (pentru contraindicații sau intoleranță la metformină). Sitagliptin este, de asemenea, disponibil în combinație cu metformină plus un derivat de sulfoniluree, adică H. într-o combinație triplă, aprobată. Sitagliptin a primit, de asemenea, aprobarea ca monoterapie și în combinație cu insulină. Doza zilnică este de 100 mg o dată pe zi; nu este necesară ajustarea dozei în cazul afectării ușoare a funcției renale (RFG> 50 ml/min). Aprobarea funcției renale afectate este nouă: doza aprobată pentru un GFR între 30 și 50 ml/min este de 50 mg o dată pe zi, pentru un GFR 50 ml/min nu este necesară ajustarea dozei. Cu o GFR de 50 ml/min), nu este necesară ajustarea dozei; în cazul insuficienței renale moderate până la moderate, doza este de 2,5 mg o dată pe zi. Până în prezent, utilizarea saxagliptinului nu este recomandată pentru boala renală în stadiul final. 28 de comprimate de saxagliptin 5 mg costă aproximativ 59 € (începând cu 03/2012).

Utilizarea analogilor GLP-1 și a inhibitorilor DPP-4 la vârstnici

Datorită speranței de viață în creștere, tratamentul persoanelor în vârstă cu diabet devine din ce în ce mai relevant în viața de zi cu zi. Pentru persoanele în vârstă, substanțele discutate au fost aprobate după cum urmează:

Sitagliptin: nu este necesară ajustarea dozei; sunt disponibile date limitate pentru persoanele cu vârsta> 75 de ani.
Vildagliptin: fără ajustarea dozei la persoanele cu vârsta> 65 de ani
Saxagliptin: nicio ajustare a dozei bazată exclusiv pe vârstă; utilizare precaută la om> 75 de ani, date limitate disponibile.
Exenatidă: Byetta® trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu vârsta> 70 de ani și creșterea dozei de la 5 μg la 10 μg trebuie să fie conservatoare. Experiența clinică este foarte limitată la pacienții cu vârsta> 75 de ani Bydureon®: ajustarea dozei necesară în funcție de vârstă. Cu toate acestea, deoarece funcția renală se deteriorează odată cu vârsta, trebuie acordată atenție funcției renale a pacientului. Experiența clinică este foarte limitată la pacienții cu vârsta> 75 de ani.
Liraglutidă: Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici> 65 de ani. Există experiență terapeutică limitată la pacienții cu vârsta> 75 de ani.

Aspecte de securitate

Utilizarea de substanțe noi este caracterizată în mod natural de o lipsă de date privind siguranța pe termen lung. Inhibitorii DPP-4 au prezentat un profil de siguranță bun în utilizarea lor anterioară. La fel ca în cazul analogilor GLP-1, totuși, a fost raportată apariția pancreatitei; relația de cauzalitate este neclară. Pacientul ar trebui să fie informat despre acest lucru. S-a suspectat o influență asupra sistemului imunitar, iar relevanța clinică rămâne, de asemenea, neclară.

În legătură cu analogii GLP-1, suspiciunea unei incidențe crescute a pancreatitei a fost ridicată din timp. Carcinoamele cu celule C au fost observate și atunci când la șobolani se utilizează doze foarte mari de liraglutidă. În plus, au fost raportate alte entități tumorale în cadrul terapiei GLP-1. Și aici relația cauzală rămâne neclară. Fără îndoială, totuși, diabeticii de tip 2 prezintă un risc crescut de apariție a diferitelor afecțiuni maligne, așa că ar trebui efectuate cu siguranță examinările precoce recomandate pentru detectarea tumorii. Societatea germană de diabet s-a exprimat după cum urmează (6/2011): „Societatea germană de diabet (DDG) recomandă menținerea practicii de prescriere a așa-numitelor ingrediente active pe bază de incretină, cum ar fi inhibitorii DPP-4 sau analogii GLP-1”.

Terapii bazate pe incretină - pe cine să le folosească?

Terapiile pe bază de incretină sunt utilizate la pacienții care nu mai răspund adecvat la metformină sau care au o contraindicație sau intoleranță la metformină. Utilizarea inhibitorilor DPP-4 pare, de asemenea, de interes, în special la persoanele în vârstă și cu funcție renală afectată. Aprobarea unor inhibitori DPP-4 pentru pacienții cu insuficiență renală, inclusiv dializa, este aproape unică pentru terapiile orale.

Cu toate acestea, metformina este adesea în mod greșit acuzată de intoleranță. În special, toleranța gastrointestinală poate fi îmbunătățită prin administrarea acesteia în timpul sau după masă, inițial seara și creșterea lentă a dozei. Doza țintă pentru metformină trebuie să fie de 2 x 1 g.

Mulți diabetologi preferă acum inhibitorii DPP-4 ca parteneri de combinație pentru metformină. Sulfonilureele, care sunt încă răspândite în Germania ca parteneri de combinație, scad, de asemenea, HbA1c, dar în cursul bolii, hipoglicemia și creșterea în greutate apar mai frecvent. Se știe că ambii factori afectează negativ supraviețuirea diabetului. Există, de asemenea, dovezi de mult timp că sulfonilureele conduc la o creștere a riscului cardiovascular.

Analogii GLP-1 pot v. A. trebuie luat în considerare dacă pacientul este obez și pacientul a câștigat greutate semnificativă sub formele de terapie insulinotropă cu rezistență pronunțată la insulină. Per ansamblu, analogii GLP-1 au fost, prin urmare, o indicație specială până acum.Pacientul ar trebui să fie informat despre aspectele de siguranță, o anamneză cu privire la carcinoamele cu celule C luate și, dacă este necesar, o examinare a tiroidei luată în considerare.

Concluzie

Analogii GLP-1 și inhibitorii DPP-4 sunt substanțe noi care au un efect asupra HbA1c, postului și zahărului din sânge postprandial comparabil cu OAD-ul anterior. Inhibarea progresiei diabetului și efectele cardioprotectoare sunt concepute ca proprietăți speciale ale clasei de substanță. Inhibitorii DPP-4 sunt neutri în greutate, cu analogii GLP-1 este înregistrată și o pierdere în greutate. Rata generală a hipoglicemiei este foarte scăzută, în timp ce efectele secundare gastrointestinale și singura cale de administrare subcutanată în prezent sunt nefavorabile, în special în cazul analogilor GLP-1.

Datele privind utilizarea pe termen lung a analogilor GLP-1 și a inhibitorilor DPP-4 nu sunt încă disponibile, astfel încât este fără îndoială necesară o monitorizare atentă a efectelor pe termen lung. Costurile lunare ale terapiei pentru inhibitorii DPP-4 sunt de aproximativ trei ori mai mari decât pentru metformină. Costurile analogilor GLP-1 sunt mai dificil de calculat în comparație cu insulina, deoarece doza de insulină trebuie titrată. Pe baza a 30 UI de insulină glargină, costurile pentru analogii GLP-1 sunt de aproximativ două ori mai mari.