Diagnosticarea policitemiei vera; Prognoza la PV MLL

Cercetările continue și examenele vizate de sânge și măduvă osoasă au ca rezultat diverse recomandări de diagnostic pentru pacienții cu policitemie vera (PV).

Recomandare de diagnostic

Policitemia vera - definiție și caracteristici

Policitemia vera (PV) este una dintre neoplasmele mieloproliferative, BCR-ABL1-negative. Deși există, de obicei, hiperplazie a tuturor celor trei rânduri de celule (leucocite, eritrocite și trombocite; cunoscută sub numele de panmyelosis), policitemia vera se caracterizează în primul rând printr-o proliferare dominantă a eritrocitelor, motiv pentru care eritrocitoza secundară ar trebui întotdeauna exclusă dintr-un diagnostic diferențial. Eritrocitozele secundare includ în primul rând poliglobulia reactivă cauzată de stres, fumat, cauze cardiace și infecții. Varianta PV cu reproducerea numai a rândului de celule roșii este cunoscută sub numele de policitemia vera rubra, dar apare foarte rar. În plus, a fost descrisă o formă „mascată” de policitemie vera, care are valori mai mici ale hemoglobinei și hematocritului decât forma definită inițial în OMS 2008 (Barbui și colab. 2014).

Policitemia vera este divizată clinic în două faze: o fază cronică (faza pre-policitemică și policitemică), care se caracterizează printr-o supraproducție a eritrocitelor și valorile crescute asociate ale hemoglobinei și hematocritului. Aceasta este urmată de așa-numita fază târzie, în care există o tranziție de la boală la mielofibroză secundară (mielofibroză post-PV). După un timp mediu de observare de 10 ani, rata post-PV-MF este de aproximativ 15%, după 20 de ani este de 50%. Aceasta este asociată cu citopenie, formare de sânge extramedular în splină, ficat și alte organe, precum și cu splenomegalie consecutivă. Într-o proporție mică de pacienți (4%), poate exista o tranziție la accelerație, cunoscută și sub numele de faza de explozie (proporția de explozie 10-19%) sau o criză de explozie (proporția de explozie> 20%) (Alvarez-Larrán și colab. 2009, Passamonti și colab. 2010, Tefferi și colab. 2013).

Incidența anuală a policitemiei vera este de 0,01-2,8/100.000 de locuitori în Europa și America de Nord și apare predominant în vârsta medie de 60-65 de ani (Swerdlow și colab. 2017).

Clasificarea policitemiei vera

Potrivit clasificării OMS 2017, policitemia vera este una dintre așa-numitele neoplasme BCR-ABL1-negative. Diferențierea clinică în cadrul neoplasmelor mieloproliferative se realizează, printre altele, prin detectarea eritrocitozei clonale (vezi și criteriile pentru diagnosticul policitemiei vera). O divizare în subgrupuri nu a fost făcută în cadrul clasificării OMS. În versiunea actuală a OMS, valorile limită ale hemoglobinei și hematocritului au fost ajustate astfel încât cazurile cu așa-numita formă „mască” pot fi, de asemenea, diagnosticate într-un stadiu incipient. Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că în prezent nu există markeri specifici ai bolii, fie moleculare, fie de altă natură, care să diagnosticheze în mod clar policitemia vera, motiv pentru care un diagnostic trebuie întotdeauna pus pe baza unei combinații de descoperiri clinice și histologice ale măduvei osoase.

Clasificarea OMS policitemie vera 2017

Neoplasme mieloproliferative (MPN)

Policitemia vera (PV):

Faza cronică (faza pre-policitemică și policitemică)
Faza târzie (mielofibroză post-PV)

Criterii pentru diagnosticarea policitemiei vera

Principalele criterii

Creșterea concentrației de hemoglobină (♂:> 16,5 g/dL, ♀:> 16g/dL) sau creșterea hematocritului (♂:> 49%, ♀:> 48%) *, **
Mieloproliferare triliniară cu megacariopoieză pleomorfă
Detectarea unei mutații în gena JAK2 (V617F sau exonul 12)

Criterii secundare

Diagnosticul policitemiei vera necesită fie toate cele trei criterii principale, fie primele două criterii principale și criteriul secundar.

* În cazurile cu eritrocitoză persistentă (♂: hemoglobină> 16,5 g/dL sau hematocrit> 55,5%, ♀: hemoglobină> 16,5 g/dL sau hematocrit> 49,5%), se poate prescrie o biopsie a măduvei osoase dacă a fost detectată o mutație JAK2 (criteriul principal 3) și nivelul de eritropoietină (criteriul secundar) este redus.

** Determinarea masei eritrocitelor cu 51 eritrocite marcate cu Cr permite distincția între poliglobuli reali și pseudopoliglobuli. Această metodă nu face parte din rutina din Germania. Valorile-prag specifice sexului pentru hemoglobină definite în criteriile OMS s-au stabilit într-o măsură limitată doar în Germania. Creșterea hematocritului este utilizată relativ la bărbați și femei.

Fapte

dintre pacienții cu PV au mutație JAK2 V617F și aproximativ 3% au mutație JAK2 exon12
(Ghidul Onkopedia PMF).

Diagnosticul policitemiei vera

Evaluarea citomorfologică a MPN include celularitatea în ansamblu, precum și în seria hematopoietică individuală. De asemenea, este important să se determine proporția de explozii pentru a distinge accelerația (proporția de explozii 10 - 19%) sau criza de explozie (proporția de explozii> 20%).

Modificările caracteristice ale policitemiei vera includ:

Hipercelularitate clară
Granulopoieza este crescută, dar nu deplasată spre stânga
O eritropoieză crescută s-a deplasat spre stânga
Megacariocitele sunt în mare parte prezente și în grupuri libere, iar nucleele sunt în mare parte hiperlobulate
Depozit redus de fier în KM

FISH este utilizat în principal pe lângă citogenetică pentru a putea face o declarație cantitativă despre dimensiunea clonei și pentru a obține un marker adecvat cursului. Cu toate acestea, această metodă poate fi utilizată în mod specific numai pentru anumite întrebări, cum ar fi excluderea unei rearanjări BCR-ABL1 în cadrul neoplaziei mieloproliferative și, prin urmare, nu poate înlocui analiza clasică a cromozomilor. Detectarea modificărilor citogenetice tipice policitemiei vera poate fi efectuată atât pe frotiurile de sânge, cât și pe cele ale măduvei osoase.

Mutații JAK2 V617F în policitemia vera
Tabelul 1: Frecvența diferitelor mutații în policitemia vera (Tefferi și colab. (1) 2018)

Patogeneza exactă a PV nu a fost încă pe deplin elucidată, dar mutațiile în anumite gene ale unei celule stem hematopoietice și hematopoieza clonală rezultată par să joace un rol. O mutație în exonul 14 al genei Janus kinază-2 (JAK2) poate fi detectată la 96% dintre pacienții cu PV, care este membru al familiei tirozin kinazei și este implicată în transducția semnalului pentru eritropoietină, trombopoietină și G- LCR este implicat. Această mutație duce la activarea permanentă a kinazei JAK2, care este asociată cu formarea excesivă de celule. Dacă acest lucru nu poate fi detectat, poate exista o mutație în exonul 12 al genei JAK2 (vezi Tabelul 1). Deși mutația JAK2 se găsește la o proporție mare de pacienți cu PV, nu este specifică PV și poate fi găsită și în alte MPN și într-o proporție mică (

Prognoză și stratificare a riscului în policitemia vera

Prognosticul variază foarte mult la pacienții cu policitemie vera, motiv pentru care factorii de risc care afectează speranța de supraviețuire sunt în mare parte evaluați individual pentru fiecare pacient. Pacienții netratați cu policitemie vera au o speranță de viață extrem de redusă (1,5 ani) comparativ cu cea a pacienților tratați (supraviețuirea mediană între 14 și 19 ani) (Tefferi și colab. 2019). Tromboembolismul arterial sau venos este cea mai frecventă cauză de morbiditate și deces (40% la pacienții tratați și 60% la cei netratați) urmată de complicațiile progresiei în sensul mielofibrozei secundare sau dezvoltarea unei crize de explozie (Gruppo italiano 1995, Chiewitz și colab. 1962).

În studii mai recente, s-au încercat stabilirea diferitelor scoruri prognostice pentru supraviețuire pe baza analizelor retrospective, dar nu a existat o imagine cu adevărat uniformă, motiv pentru care stratificarea riscului pentru decizia de tratament continuă să se bazeze pe riscul de tromboză, iar modelele prognostice au fost dezvoltate în principal pe baza datelor clinice (Bonicelli și colab. 2013, Tefferi și colab. 2013, Vannucchi și colab. 2018 (vezi Tabelul 2)). Se face adesea o distincție între un risc crescut și un risc scăzut de tromboză. Factorii de risc confirmați pentru tromboembolism sunt: vârsta mai mare (≥60 ani) și o tromboză arterială sau venoasă existentă. Factorii de risc confirmați pentru transformarea leucemică sunt: De asemenea, vârsta avansată (≥60 ani), leucocitoza și cariotipul aberant.

Tabelul 2: Stratificarea riscului la pacienții cu policitemie vera (Vannucchi și colab. 2018)

Utilizați pentru ajustarea la risc

Scăzut (nici unul)

KV, cardiovascular * Factori de risc cardiovascular: hipertensiune, diabet și fumat.

Tefferi și colab. au dezvoltat, de asemenea, un model prognostic în trei etape, utilizând parametrii numărului de celule albe din sânge, vârstă, tromboză venoasă, frotiuri de sânge leucoeritroblastice, trombocitoză și prurit. Pacienții cu un număr crescut de celule albe din sânge, tromboză venoasă și frotii leucoeritroblastice au avut un prognostic negativ indiferent de vârstă, în timp ce trombocitoza și pruritul au fost asociate cu o supraviețuire mai bună. Punctele sunt, de asemenea, alocate în cadrul sistemului, care împart pacienții în grupuri cu risc scăzut (0 puncte), intermediar (1 sau 2 puncte) sau cu risc ridicat (≥ 3 puncte). Aceste puncte se acordă după cum urmează: Vârsta ≥67 ani (5 puncte), vârsta 57-66 ani (2 puncte), numărul de celule albe din sânge ≥ 15 x 10 9/l (1 punct) și tromboza venoasă (1 punct) (Tefferi și colab. 2013).

Deoarece pacienții sunt în primul rând expuși riscului de progresie a bolii în direcția mielofibrozei secundare (SMF), grupul din jurul Passamonti a dezvoltat un „Mielofibroză secundară la PV și ET-Prognostic Model (MYSEC-PM)”, care include patru pacienți Categorii de risc în raport cu rata globală de supraviețuire: scăzut (a

Hemoglobina 9/l

Explozii circulante ≥3%

a puncte de risc legate de vârstă. Acestea sunt listate pentru comparație (pe an) cu ceilalți factori; Se acordă 0,15 puncte pe an de vârstă.

Factori prognostici citogenetici în policitemia vera

Studii recente arată că pacienții cu cariotip aberant au o evoluție semnificativ mai slabă decât pacienții cu cariotip normal. În același timp, s-a arătat că în timpul unui stadiu crescut al bolii, adică transformarea într-o mielofibroză secundară sau o fază accelerată sau criză de explozie, au fost observate cariotipuri aberante mai complexe (Tang și colab. 2017; Tefferi și colab. 2013). Pe baza acestor descoperiri mai recente, o examinare citogenetică a fost din ce în ce mai recomandată în cercurile și ghidurile de specialitate la diagnosticul inițial și în timpul cursului (Swerdlow și colab. 2017).

Tabelul 4: Aberații citogenetice în momentul diagnosticului inițial (prima evaluare a mediului de contrast) (Tang și colab. 2017)

Faza policitemică (n = 271)

Cariotip normal

Aberant Cariotip

Aberații unice

Două aberații

AP/BP: fază accelerată/explozivă; MF post-PV: mielofibroză post-policitemică.

Factori de prognostic genetic molecular în policitemia vera

Până în prezent, nu a fost introdus niciun sistem general de notare pentru policitemia vera, cum ar fi MIPSS70 + pentru mielofibroza primară, incluzând factori de prognostic clinic, citogenetic și genetic molecular (Tefferi și colab. (2) 2018).

O mutație JAK2 se găsește la 96% dintre pacienții cu PV, care au realizat o descoperire majoră în diagnosticul PV, dar inițial nu a avut o relevanță pronostică mare. Cu toate acestea, într-un studiu mai recent, Passamonti și colab. arată că o încărcare alelică JAK2 V617F de peste 50% pare să fie asociată cu transformarea fibrotică (Passamonti și colab. 2010). Într-un alt studiu realizat de Ortmann și colab. sa dovedit că ordinea în care sunt dobândite două mutații diferite are un impact semnificativ asupra evoluției clinice a pacienților. În acest caz, au fost examinate mutațiile JAK2 V617F și TET2: pacienții cu mutație inițială JAK2 au prezentat un risc mai mare de tromboză, în timp ce pacienții cu mutație inițială TET2 au prezentat un curs mai indolent (Ortmann și colab. 2015).

Tabelul 5: Mutații „non-driver” și semnificația prognostică a acestora (Senin și colab. 2017)

șanse mai mari de a dezvolta citopenie

Probabilitate mai mare de dobândire a mutației în curs

În general, numărul mare de mutații la diagnosticul inițial

Supraviețuire semnificativ mai scurtă

Probabilitate mai mare de transformare MF (mutație la diagnosticul inițial)

Sarcină de alelă JAK2 V617F mare

Probabilitate mai mare de transformare a LMA (mutație la diagnosticul inițial)