Diagnosticul diferențial și depistarea precoce a sindroamelor ereditare de polipoză gastro-intestinală
Diagnosticul diferențial și detectarea timpurie a sindroamelor ereditare de polipoză gastrointestinală
Aretz, Ștefan
Apariția polipilor individuali de colon este un fenomen comun și dependent de vârstă (e1 - e3). Numărul minim de polipi necesari pentru diagnosticarea polipozei nu este clar definit și depinde de frecvența tipului de polip în populația generală, de localizarea polipilor și de vârstă.
Sindroamele de polipoză gastrointestinală includ numeroase entități, dintre care unele sunt bine caracterizate clinic și genetic, dar unele dintre acestea sunt încă la începutul explicației cauzale și delimitării fenotipice (tabelul 1 gif ppt, eTable gif ppt) (1-5, e4). Formele monogene cunoscute sunt boli precanceroase, care sunt responsabile pentru aproximativ un procent din toate carcinoamele colorectale (CRC); După carcinomul colorectal ereditar fără polipoză (HNPCC, sindrom Lynch) acestea sunt cea mai frecventă cauză a cancerului de colon ereditar.
Detectarea și diagnosticul diferențial corect sunt cruciale, deoarece, pe de o parte, există un risc ridicat de viață pentru carcinomul gastrointestinal și extraintestinal și un risc ridicat de recurență la rudele rudelor de gradul I și, pe de altă parte, screeningul endoscopic este un instrument eficient pentru prevenirea cancerului. Sindroamele de polipoză întâlnesc medici din fiecare grupă de vârstă și prezintă uneori o variabilitate clinică pronunțată, chiar și în cadrul unei familii.
Simptomele inițiale includ, de obicei, tulburări de scaun (sânge, mucus, diaree, constipație) și afecțiuni abdominale nespecifice. Centrele interdisciplinare specializate ar trebui să fie implicate în diagnosticul și coordonarea detectării precoce (Caseta 1 gif ppt).
Institutul de genetică umană de la Universitatea din Bonn s-a angajat în diagnosticarea genetică moleculară și în cercetarea sindroamelor tumorale gastro-intestinale ereditare timp de 20 de ani și are acces la unul dintre cele mai mari colective de pacienți din întreaga lume. Prin intermediul cercetării literare selective în PubMed și a propriei noastre lucrări, rezultatele cercetărilor mai recente și relevanța lor clinică sunt rezumate aici.
Diagnosticul diferențial clinic
Majoritatea sindroamelor de polipoză pot fi diferențiate fiabil între ele prin numărul și distribuția polipilor în tractul gastro-intestinal și, în special, prin tipul de polip (Graficul 1 gif ppt, Ilustrare jpg ppt) (5, e5). Prin urmare, diagnosticul inițial include întotdeauna imaginea endoscopică și constatările histologice, completate de manifestări extraintestinale (eFigura jpg ppt, Caseta 2 gif ppt) și istoria familiei. Datorită apariției mai multor tipuri de polip, este important să se examineze un număr suficient de polipi pentru a obține o imagine clară a tipului de polip dominant. Clasificarea histologică actuală a polipilor gastro-intestinali trebuie luată în considerare în clasificare (e6). Criteriile de diagnostic clinic au fost elaborate pentru majoritatea polipozelor ereditare (Caseta 3 gif ppt), care poate fi accesat, de exemplu, la GeneReviews (www.geneclinics.org).
Cerința și importanța diagnosticului genetic molecular
Detectarea unei modificări genetice cauzale (mutație) în ADN-ul leucocitar este crucială pentru diferențierea diferențială a diagnosticului, de exemplu în cadrul sindroamelor de polipoză adenomatoasă, evaluarea riscului de recurență - moștenirea autozomală dominantă versus moștenirea recesivă autozomală - și testarea predictivă a testului asimptomatic. Prin intermediul diagnosticului genetic predictiv, măsurile preventive pot fi limitate la purtătorii reali ai unei familii.
În contrast, relevanța descoperirilor genetice moleculare pentru deciziile terapeutice este limitată, deoarece detectarea unei mutații permite rareori o evaluare individuală a evoluției bolii. Chiar dacă nu există dovezi ale unei mutații, pacientul cu polipoză trebuie tratat în mod adecvat; prin urmare, trebuie începute măsurile necesare înainte de finalizarea căutării mutației.
Diagnosticul suspectat clinic-histologic este o condiție prealabilă pentru o căutare rațională și direcționată a mutațiilor, care se efectuează întotdeauna mai întâi la o persoană care este deja bolnavă, așa-numitul pacient index. O căutare nereușită a unei mutații nu pune sub semnul întrebării un diagnostic clinic lipsit de ambiguitate (6), dar numai detectarea unei mutații permite testarea predictivă a persoanelor sănătoase din punct de vedere clinic din familie (Graficul 2 gif ppt).
Cu cât tabloul clinic și histologic al polipozei este mai tipic, cu atât este mai mare probabilitatea identificării unei mutații. Dacă nu sunt îndeplinite criteriile de diagnostic, rata de detectare a mutației scade semnificativ (7, 8). Odată cu introducerea metodei MLPA (MPLA, „multiplex ligation-dependent sonde amplification”) este acum posibilă identificarea unor deleții genomice mai mari care afectează întreaga genă sau exonii individuali. Acest lucru a crescut ratele de detectare a mutațiilor cu 10-30 la sută (Tabelul 1).
Polipoză adenomatoasă familială
Polipoză adenomatoasă familială (FAP) este cea mai frecventă polipoză colorectală. Cu mai mult de 100 de adenoame colorectale și o manifestare timpurie în adolescență, diagnosticul unei forme clasice nu este de obicei dificil. Dacă nu este tratat, riscul CRC este de aproape 100% (9, 10, e7) (Caseta 3). O mutație heterozigotă a liniei germinale în gena supresoare tumorale APC poate fi detectată la aproximativ 80 la sută din familii. FAP este moștenit într-un mod autosomal dominant, astfel încât copiii unei persoane afectate prezintă un risc de 50% de a dezvolta boala. La unii pacienți este o nouă mutație.
Există un mozaic somatic APC în 10-15 la sută din mutațiile noi (11, e8). Cazurile mozaice sunt relevante din punct de vedere clinic, deoarece purtătorii dintre copii pot fi mai grav afectați decât părintele și într-un caz aparent nou, un părinte clinic puțin vizibil poate fi purtător de mutație sub formă de mozaic și apoi poate dezvolta adenoame (neobservate).
Cursurile ușoare sunt denumite de obicei FAP atenuat (AFAP) (caseta 3), dar dacă nu sunt tratate, riscul CRC este foarte mare și aici. Este un grup de pacienți din punct de vedere clinic deficitar și heterogen din punct de vedere genetic. O mutație APC se găsește doar la aproximativ 20-30 la sută dintre pacienții cu indice. Criteriile de diagnostic sunt un număr mai mic de polipi (