Diagnosticul și terapia dermatozelor autoimune voluminoase

Diagnosticul și tratamentul bolilor cutanate autoimune cu vezicule

Schmidt, Enno; Zillikens, Detlef

terapia

  • obiecte
  • Autori
  • Cifre și tabele
  • literatură
  • Scrisori și comentarii
  • statistici

Fundal: Dermatozele cu blistere autoimune reprezintă un grup eterogen de boli care sunt asociate cu autoanticorpi împotriva proteinelor structurale desmosomale (pemfigus) sau hemidesmosomale (boli pemfigoide, epidermoliză bullosa acquisita), precum și transglutaminază epidermică/rezistentă la țesuturi (dermatită herpetiformă). Cunoașterea tabloului clinic și a procedurii de diagnostic este importantă nu numai pentru dermatologi, ci și pentru medicii generaliști, oftalmologi, specialiști în ORL și dentiști, precum și pentru ginecologi și pediatri.

Metodă: În absența liniilor directoare, a fost efectuată o căutare selectivă a literaturii.

Rezultate: Odată cu dezvoltarea unor metode noi, sensibile și specifice de detectare pentru circulația autoanticorpilor în aceste boli, diagnosticul se poate face acum serologic la aproximativ 90% dintre pacienți. Procedurile de diagnostic îmbunătățite și îmbătrânirea populației au dus la dublarea incidenței dermatozelor autoimune alcista în Germania în ultimii zece ani (aproximativ 25 de cazuri noi/1 milion de locuitori/an). Distincția între entitățile individuale are o importanță atât prognostică, cât și terapeutică. Pentru pacienții grav afectați sau refractari la terapie, ar putea fi stabilite regimuri de terapie semnificativ mai eficiente. Acestea includ imunoadsorbția, imunoglobuline intravenoase cu doze mari, anticorpul anti-CD20 rituximab sau combinații ale acestor diferite opțiuni.

Concluzie: Dezvoltarea unor sisteme de teste serologice suplimentare care utilizează forme recombinante ale antigenelor țintă vor îmbunătăți și mai mult diagnosticul de dermatoze autoimune buloase. Sunt necesare studii prospective randomizate pentru a valida abordările terapeutice actuale.

Dermatozele autoimune ale taurilor cuprind un grup eterogen de boli care se caracterizează clinic prin vezicule și eroziuni pe piele și mucoase aproape de suprafață. În bolile cu pemfigus, autoanticorpii sunt direcționați împotriva proteinelor desmosomale și are loc pierderea intraepidermică a contactului celular. În dermatozele autoimune voluminoase subepidermice, autoanticorpii recunosc proteinele structurale hemidesmosomale, iar formarea unui decalaj are loc între epidermă și derm (tabelul 1 gif ppt, Graficul 1 jpg ppt). Scopul acestei imagini de ansamblu este de a prezenta imaginea clinică a acestor imagini clinice, dezvoltarea incidenței acestora, precum și noile sisteme de testare diagnostic și metode terapeutice. În acest scop, în absența liniilor directoare, a fost efectuată o căutare selectivă a literaturii.

Deoarece formarea fisurilor în pemfig are loc în interiorul epidermei, acoperișul vezicii urinare este relativ subțire; Din punct de vedere clinic, veziculele apar flasc și se rup cu ușurință, astfel încât eroziuni se găsesc adesea în pemphigus vulgaris și aproape exclusiv în pemphigus foliaceus (Figura 1b jpg ppt). Principala diferență între cele două boli este însă afectarea mucoasei. În timp ce membranele mucoase sunt întotdeauna afectate în pemfigus vulgaris (Figura 1a) și pielea este doar facultativă, în pemfigus foliaceus membranele mucoase sunt întotdeauna libere (e1). Penfigul paraneoplazic se caracterizează prin neoplazie asociată obligatorie, stomatită pronunțată și modificări polimorfe ale pielii care, pe lângă vezicule și eroziuni, includ plăci și pustule asemănătoare lichenului plan (e2 - e4). Pemfigul IgA este cel mai rar dintre variantele de pemfig și este de obicei asociat cu formarea pustulelor.

Standardul de aur diagnostic al dermatozelor autoimune voluminoase este detectarea autoanticorpilor legați de țesut și/sau C3 în pielea (mucoasă) a pacienților prin imunofluorescență directă (IF) (e12). Cu toate acestea, IF direct permite doar distincția dintre pemfigus și bolile cu vezicule subepidermice.

Serul pacientului poate fi testat pentru autoanticorpi circulanți utilizând IF indirect. IF indirect pe esofagul de maimuță sau cobai s-a stabilit ca test de screening pentru autoanticorpi serici în pemfig (Graficul 2a jpg ppt), pentru dermatoze autoimune cu vezicule subepidermice, IF indirect pe pielea umană divizată cu soluție de NaCl 1 M (Figura 2b și c) (e13). Reactivitatea IgA împotriva endomisiei la pacienții cu dermatită herpetiformă poate fi vizualizată pe esofagul maimuței (e14). Diagnosticul exact se face apoi cu ajutorul diferitelor teste ELISA sau Western blot folosind antigenele țintă relevante (Tabelul 1). Unele dintre ELISA sunt, de asemenea, disponibile comercial (Tabelul 1). Cu ajutorul acestor metode de detectare, acum este de obicei posibilă diagnosticarea serologică a diferitelor boli.

În timp ce imunoreactivitatea gestației pemfigoide este limitată în esență la domeniul NC16A al BP180 (e30 - e33), autoanticorpii din dermatoza IgA liniară, care sunt caracteristic izotipului IgA, reacționează de obicei cu ectodomeniul solubil (Tabelul BP180). 1) (e34, e35).

În cazul pemfigoidului mucoasei, autoanticorpii pot fi detectați numai la jumătate dintre pacienți utilizând IF indirect pe pielea despicată umană. Acestea sunt în mare parte îndreptate împotriva BP180 (e36 - e38); Anticorpii împotriva lamininei 332 se găsesc la aproximativ un sfert dintre pacienți (e36, e39). Detectarea anticorpilor anti-laminină 332 este de o importanță deosebită, deoarece 25% dintre pacienții cu acești anticorpi prezintă, de asemenea, o afecțiune malignă (Tabelul 1) (3, e40).

Lanțul de laminină γ1 a fost identificat recent ca antigen țintă al bolii (4), care a fost descris inițial ca pemfigoid anti-p200 (5). Pacienții cu epidermoliză buloasă achiziționată dezvoltă autoanticorpi împotriva colagenului de tip VII (6), domeniul NC1 fiind regiunea imunodominantă (e41). Dermatita herpetiformă Duhring este manifestarea cutanată a celiacei (sprue). În celiacia se găsesc de obicei autoanticorpi împotriva endomisiei și transglutaminazei tisulare. În plus, sunt prezentați autoanticorpi împotriva transglutaminazei epidermice, care este antigenul țintă al bolii pielii (Tabelul 1) (7, e42).

Examinări serologice în cursul bolii

Autoanticorpii împotriva desmogleinei 1 (în pemphigus foliaceus), desmogleinei 3 (în pemphigus vulgaris) și domeniul NC16A al BP180 (în BP) se corelează cu activitatea bolii (2, 8, e43). ELISA corespunzătoare sunt, prin urmare, adecvate și pentru monitorizarea activității bolii în cursul bolii și pot oferi asistență în ajustarea dozei de imunosupresoare.

Terapia cu dermatoze autoimune voluminoase este îngreunată de numărul redus de studii de terapie prospectivă. Câteva studii conexe despre TA și pemfig au fost rezumate în recenziile Cochrane (9, 10). Autorii au considerat că este sigur că utilizarea pe scară largă a corticosteroizilor topici este o terapie sigură și eficientă pentru TA și că doza inițială de prednisolon nu trebuie să depășească 0,75 mg/kg/zi (9). Pentru pemphigus vulgaris și foliaceus numărul de studii efectuate nu a fost suficient pentru a face o recomandare de terapie (10). Deoarece până în prezent nu au fost elaborate ghiduri de terapie în Germania până în prezent, următoarea prezentare se bazează pe liniile directoare ale Asociației Britanice a Dermatologilor (11, 12), o conferință internațională de consens privind tratamentul pemfigoidului mucoasei (13), un sondaj recent efectuat în 32 de clinici dermatologice germane (e44) și unele selectate Lucrări de revizuire (e45 - e48).

În cazul dermatozelor autoimune cu vezicule subepidermice, pe lângă imunosupresoarele menționate în pemfig, dapsona și tetraciclinele sunt disponibile pentru combinație cu corticosteroizi topici și sistemici (Tabelul 2) (9, 12), ambii fiind în prezent investigați în TA în studii prospective controlate. Efectul Dapsonei se bazează pe suprimarea răspunsului inflamator local în piele prin inhibarea funcției neutrofile și a chimiotaxiei. Dapsona este medicamentul ales pentru dermatoza IgA liniară, dermatita herpetiformă Duhring și pemfigoidul mucoasei necomplicate fără afectare oculară (e55, e56). În TA s-a arătat, de asemenea, că corticosteroizii topici puternici sunt la fel de eficienți ca prednisolonul oral (0,5 mg/kg/zi), dar sunt asociați cu o rată semnificativ mai mică de efecte secundare (29 față de 54%) (14, e52 ). În pemfigoidul mucoasei cu afectare oculară, ciclofosfamida adjuvantă pare a fi cea mai eficientă opțiune de tratament (e57 - e59).

Opțiuni de terapie pentru cursuri severe și/sau refractare

În timp ce BP, dermatoza IgA liniară, pemfigoidă gestațională, anti-laminină γ1-pemfigoidă și dermatita herpetiformă Duhring pot fi în general bine tratate (Tabelul 2), tratamentul pemfigului, pemfigoidului mucoasei și epidermolizei buloase achiziționate este adesea dificilă. Cu imunoglobuline intravenoase cu doze mari, imunoadsorbție și rituximab, sunt disponibile acum alte opțiuni de tratament pentru cazurile refractare la terapie.

Imunoglobuline intravenoase (IVIG)

Terapia IVIG a fost raportată la mai mult de 200 de pacienți cu dermatoze autoimune voluminoase, mai ales cu pemfigus sau pemfigoid mucosal; practic toți pacienții au prezentat îmbunătățiri clinice (17, e60, e61). Recent, un studiu prospectiv, multicentric, controlat cu placebo, a demonstrat în mod clar eficacitatea IVIG în pemfigus (17). De obicei, 2 g/kg greutate corporală IVIG se administrează timp de cinci zile consecutive; la pacienții cu funcție renală normală, este posibilă și administrarea pe parcursul a două zile (e62, e63). Terapia imunosupresoare suplimentară crește efectul (e61, e62, e64). IVIG se administrează la fiecare patru săptămâni până când toate leziunile s-au vindecat, apoi intervalele sunt crescute treptat (e62). Un avantaj al IVIG în comparație cu alte terapii adjuvante este profilul bun al efectelor secundare. În timpul perfuziei, aproximativ 25% dintre pacienți au dezvoltat cefalee, febră și frisoane și mai puțin de 5% au dezvoltat mialgie, hipotensiune arterială, tahicardie și simptome gastro-intestinale (e65). Recomandările Societății germane de dermatologie cu privire la indicație, protocolul de tratament, durata tratamentului și evaluarea eficacității IVIG în dermatozele autoimune voluminoase au fost recent publicate (18).

Cu imunoadsorbția (IA), este disponibil un proces prin care imunoglobulinele pot fi îndepărtate selectiv din sânge. Deoarece relevanța patogenetică a autoanticorpilor în pemfig, TA și epidermoliză bullosa acquisita a fost demonstrată în mod clar (8, 19, 20, e66 - e68), îndepărtarea autoanticorpilor este o opțiune rațională de tratament pentru aceste boli. Comparativ cu plasmafereza, IA nu necesită înlocuirea cu „plasma proaspăt congelată” sau albumina umană. Sunt disponibile adsorberi de unică folosință și sisteme regenerabile; acestea din urmă sunt semnificativ mai eficiente și permit o reducere a autoanticorpilor cu aproximativ 75% după o singură IA și cu 95% după IA în trei zile consecutive (21, e69 - e71).

Au fost evaluate diferite protocoale pentru utilizarea IA în dermatoze autoimune voluminoase, întotdeauna în combinație cu imunosupresoare (21, e69 - e71). Faza de inducție a cuprins trei până la patru IA în zile consecutive, de preferință cu adsorbanți cu afinitate ridicată. Toți pacienții au beneficiat de acest tratament: la 20% dintre pacienții cu pemfigus s-a realizat o remisie completă (vindecarea tuturor leziunilor și întreruperea imunosupresoarelor), la 50% o remisie clinică (vindecarea tuturor leziunilor cu administrarea continuă de imunosupresoare). Principalul avantaj al IA este efectul clinic rapid, care duce adesea la vindecarea tuturor leziunilor după doar câteva săptămâni (21, e69, e72). O comisie de experți a publicat recent recomandări detaliate cu privire la IA în dermatozele voluminoase autoimune (22).

Rituximab elimină celulele B CD20-pozitive din circulație timp de trei până la nouă luni și s-a dovedit a fi o nouă terapie eficientă: mai mult de 90% din dermatozele autoimune voluminoase tratate cu rituximab au fost boli de pemfig, la aproximativ 80% dintre acești pacienți rituximab a condus pe termen mediu și lung pentru vindecarea tuturor leziunilor (23, e73). Rituximab a fost administrat aproape întotdeauna ca adjuvant, adică pe lângă celelalte terapii imunosupresoare. În plus față de infecții, la pacienții cu dermatoze blisterice autoimune după administrarea de rituximab au apărut tromboze venoase profunde, embolie pulmonară, hipogammaglobulinemie pe termen lung și neutropenie; mortalitatea a fost de 4% (24, e73, e74). Pentru a combina îmbunătățirea rapidă a rezultatelor cu IA (21) cu rezultatele excelente pe termen lung cu rituximab, IA și rituximab sunt combinate cu succes în unele centre (25, e75). Pentru utilizarea rituximabului în dermatozele cu vezicule autoimune, criteriile de includere și excludere, dozajul, criteriile de încetare și parametrii de progres au fost convenite la o conferință de consens (25).

Incidența dermatozelor cu vezicule autoimune va continua să crească datorită posibilităților de diagnostic îmbunătățite și a îmbătrânirii populației noastre. Este planificată dezvoltarea unor proceduri de testare standardizate suplimentare pentru toate entitățile. Sunt necesare urgent opțiuni de terapie specifice, cu puține efecte secundare. Rituximab, infliximab, etanercept, leflunomidă, doxiciclină, omalizumab și adsorbția imună sunt în prezent examinate în studii prospective controlate (www.clinicaltrial.gov).

Conflict de interese
Autorii afirmă că au primit taxe și cheltuieli de călătorie de la Roche AG și Fresenius Medical Care. Există, de asemenea, o cooperare științifică cu Euroimmun AG.

Date manuscrise
Luat în: 19 noiembrie 2009, versiune revizuită acceptată la 23 iulie 2010

Adresa autorului
Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Enno Schmidt
Clinica de dermatologie, alergologie și venereologie
Universitatea din Lübeck
160. Ratzeburger Allee 160
23538 Lьbeck
[email protected]

Diagnosticul și tratamentul bolilor cutanate autoimune cu vezicule

Fundal: Bolile cutanate autoimune cu vezicule sunt un grup eterogen de tulburări asociate cu autoanticorpi care sunt direcționate împotriva proteinelor structurale desmosomale (în bolile pemfigus) sau hemidesmosomale (în bolile pemfigoide și epidermoliza bullosa acquisita), sau împotriva transglutaminazelor epidermice/tisulare (în dermatita herpetiformă) . Cunoașterea prezentării clinice a acestor tulburări și a procedurilor de diagnostic relevante este importantă nu doar pentru dermatologi, ci și pentru medicii generaliști, oftalmologi, specialiști în ORL, stomatologi, ginecologi și pediatri.

Metode: Literatura pe acest subiect a fost revizuită selectiv. Nu există linii directoare existente de luat în considerare.

Rezultate: Testele sensibile și specifice recent dezvoltate pentru autoanticorpii circulanți în aceste boli permit acum un diagnostic serologic în aproximativ 90% din cazuri. Incidența bolilor de piele autoimune cu vezicule în Germania s-a dublat în ultimii 10 ani, la o cifră actuală de aproximativ 25 de cazuri noi pe milion de persoane pe an, datorită tehnicilor de diagnostic îmbunătățite, precum și îmbătrânirii populației. Diagnosticul precis și specific este condiția prealabilă pentru prognosticarea fiabilă și tratamentul adecvat. Pentru cazurile severe și intratabile, au devenit disponibile recent tratamente mai eficiente, inclusiv imunoadsorbție, imunoglobulină intravenoasă cu doze mari, anticorpul anti-CD20 rituximab și combinații ale celor de mai sus.

Concluzie: Evaluarea diagnostic a bolilor de piele cu vezicule autoimune poate fi de așteptat să se îmbunătățească în viitorul apropiat, pe măsură ce sunt dezvoltate noi sisteme de testare serologică care utilizează forme recombinante ale antigenelor țintă. Tratamentele utilizate în prezent trebuie încă validate prin studii prospective, controlate.

Citare
Schmidt E, Zillikens D: Diagnosticul și tratamentul bolilor de piele autoimune cu vezicule. Dtsch Arztebl Int 2011; 108 (23): 399-405. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0399