Efecte secundare mediate de imunitate sub blocada punctului de control

Inhibitorii punctelor de control imuni sunt utilizați în tot mai multe neoplasme datorită eficacității lor - dar acest lucru va crește, de asemenea, numărul pacienților afectați de efecte secundare mediate de imunitate (IRAE pentru „evenimente adverse legate de imunitate”) în viitorul apropiat. O trecere în revistă a situației și câteva gânduri despre managementul IRAE.

Inhibitorii punctelor de control imuni sunt folosiți în tot mai multe neoplasme datorită eficacității lor - dar acest lucru va crește, de asemenea, numărul pacienților afectați de efecte secundare mediate de imunitate (IRAE pentru „evenimente adverse legate de imunitate”) în viitorul apropiat. O trecere în revistă a situației și câteva gânduri asupra conducerii IRAE.

mediate

Inhibitorii punctului de control imun (ICI) au revoluționat tratamentul diferitelor tumori maligne. Cu toate acestea, un tip de efect secundar specific acestei terapii poate limita utilizarea acesteia: IRAE. În plus față de unele simptome bine descrise în studiile clinice (de exemplu, dermatită, colită), manifestările inflamatorii și autoimune sunt acum raportate din ce în ce mai mult. 1

Până în prezent, cea mai mare pondere de date relevante provine de la pacienții cu melanom și primele trei ICI aprobate de FDA: primul a fost ipilimumab (anticorp împotriva antigenului limfocitului T citotoxic 4 = CTLA-4) în 2011, urmat de pembrolizumab și nivolumab în 2014 Anticorpi împotriva proteinei de moarte celulară programată 1 = PD-1). 1

IRAE-urile sunt comune - ce se află în spatele lor?

În ciuda toleranței mai bune în comparație cu chimioterapia convențională, blocarea acestor receptori de punct de control poate supraactiva sistemul imunitar sau îl poate dezechilibra. Toxicitatea disimună poate afecta orice țesut - afectarea GIT, a pielii, a glandelor endocrine, a rinichilor, a sistemului nervos periferic și central, a ficatului, a ganglionilor limfatici, a ochilor, a pancreasului și a plămânilor sunt deosebit de relevante din punct de vedere clinic. 2 Complicațiile cardiovasculare, musculo-scheletice și hematologice sunt mai puțin frecvente. 3

IRAE-urile sunt comune. Acestea apar la până la 90% dintre pacienții aflați sub tratament cu anticorpi anti-CTLA-4 2 și 70% dintre pacienții cu anticorpi PD-1 sau PD-L1 4,5, deși există diferențe mari între diferite surse. O metaanaliză mai recentă oferă frecvența IRAE-urilor pentru CTLA-4 cu 54% și pentru blocada PD-1 cu 27% (cu o rată de remisiuni complete de 3% și 2% și o rată globală de răspuns de 11% și respectiv 25%. ). Cu toate acestea, există o tendință constantă în majoritatea studiilor că ICI care vizează numai celulele imune sunt asociate cu mai multe cazuri de IRAE decât cele care vizează celulele tumorale (PD-L1).

În prezent, se știe puțin despre modul exact în care apar IRAE-urile și de ce variabilitatea intra-individuală este atât de imensă. Posibile mecanisme sunt:

  • activitate crescută a celulelor T împotriva antigenelor găsite în tumori și țesuturi sănătoase
  • Creșterea citokinelor inflamatorii
  • niveluri crescute de autoanticorpi pre-existenți
  • inflamație crescută mediată de complement prin legarea directă a unui anticorp împotriva CTLA-4, prin care CTLA-4 este exprimat în țesut normal (de ex. glanda pituitară) 3
  • PD-1 și CTLA-4 joacă un rol în autotoleranță și în diferite boli autoimune
  • Neoantigenele tumorale și antigenele din țesuturile normale pot fi reactive încrucișat 2

Prima dificultate: recunoașterea efectelor secundare mediate de imunitate (precoce) ca atare

Cazul colitei confirmate endoscopic poate părea clar, dar adesea pacienții cu IRAE prezintă simptome nespecifice - cum ar fi hipofizita, care poate apărea la până la 10% dintre pacienții cu blocaj CTLA-4. 2 Poate fi însoțit de apariția hormonilor individuali sau a tuturor hipofizei (ACTH, TSH, FSH, LH, GH, prolactină) și poate fi exprimat în simptome nespecifice precum oboseală, cefalee, slăbiciune musculară, paloare, scădere în greutate și greață. Oboseala în special ar putea fi atribuită bolii neoplazice de bază. Prin urmare, apariția unor astfel de simptome ar trebui să ofere motive pentru a exclude progresia tumorii dintr-un diagnostic diferențial.

În ceea ce privește timpul, relația dintre simptome și ICI nu este întotdeauna ușor de stabilit. Acestea sunt adesea necesare pentru o lungă perioadă de timp, uneori chiar și de ani, iar IRAE pot apărea în orice moment, chiar și după terminarea terapiei (dar cel mai adesea în primele săptămâni și luni). 3

A doua dificultate: cu greu studii și fără recomandări standardizate privind managementul IRAE

La mulți pacienți, toxicitatea disimună înseamnă că terapia este suspendată temporar sau permanent și că pot fi utilizate cicluri lungi potențiale de steroizi sau chiar antagoniști TNFα (infliximab) și DMARD (tacrolimus, HCQ, MMF, SSZ, CYC A) 2. 1

IRAE-urile pot fi ușoare până la severe și pot fi letale, 21,5% dintre pacienții sub CTLA-4 și 7,1% sub blocada PD-1 experimentează complicații de severitate 3 și mai mare. 6 Într-o analiză sistematică mai mică, 71% din IRAE asociate cu ipilimumab s-au dovedit a fi în declin, comparativ cu 57% pentru pembrolizumab. 1 Au fost raportate daune permanente pe termen lung la 24% și, respectiv, 43%, iar decesele legate de IRAE în 5% din terapiile cu ipilimumab.

Deși IRAE răspund adesea la steroizi și, mai ales în cazul complicațiilor care pun viața în pericol (pneumonită, miocardită), administrarea în timp util, cu doze mari (inițial 1-2 mg/kg/zi metilprednisolon intravenos) poate fi esențială, se recomandă prudență în general. Imunosupresia asociată poate compromite răspunsul antitumoral. 2 În plus, glucocorticoizii induc apoptoza la limfocite, în timp ce în celulele tumorale activează gene de supraviețuire atât in vitro, cât și in vivo, care protejează celulele canceroase de efectele agenților chimioterapeutici și le pot face rezistente la apoptoză. Al 7-lea

În plus, pot activa viruși oncogeni și pot suprima răspunsurile imune împotriva germenilor patogeni - astfel încât în ​​acest caz trebuie luată în considerare și profilaxia împotriva infecțiilor oportuniste.

Utilizarea ICI trebuie continuată să fie luată în considerare cu atenție în anumite grupuri de pacienți (boli autoimune preexistente, infecții virale cronice, vârstă avansată, pacienți cu transplant de organe sau celule stem).

Organizațiile specializate relevante lucrează la îndrumări pentru tratarea IRAE pe bază de consens - dar ceea ce lipsește sunt studii prospective. Calitatea documentației IRAE-urilor (în termeni de expresie, debut, tratament și reversibilitate) este adesea suboptimă. În prezent, se poate presupune că nu toate IRAE-urile sunt recunoscute și înregistrate ca atare. 2

acreditări:
1. Abdel-Wahab, N., Shah, M. și Suarez-Almazor, M. E. Evenimente adverse asociate cu blocarea punctului de control imun la pacienții cu cancer: o revizuire sistematică a rapoartelor de caz. Plus unu 11, (2016).
2. Michot, J. M. și colab. Evenimente adverse legate de imunitate cu blocare a punctului de control imun: o revizuire cuprinzătoare. Eur. J. Rac 54, 139-148 (2016).
3. Postow, M.A., Sidlow, R. & Hellmann, M. D. Evenimente adverse legate de imunitate asociate blocării punctului de control imun. New England Journal of Medicine 378, 158–168 (2018).
4. Brahmer, J. R. și colab. Siguranța și activitatea anticorpului anti-PD-L1 la pacienții cu cancer avansat. New England Journal of Medicine 366, 2455-2465 (2012).
5. Topalian, S.L. și colab. Siguranța, activitatea și corelațiile imune ale anticorpilor anti-PD-1 în cancer. N. Engl. J. Med. 366, 2443-2454 (2012).
6. Osta, B. E., Hu, F., Sadek, R., Chintalapally, R. & Tang, S.-C. Nu toți inhibitorii punctului de control imun sunt egali: meta-analiză și revizuirea sistematică a evenimentelor adverse legate de imunitate în studiile de cancer. Recenzii critice în Oncologie/Hematologie 119, 1-12 (2017).
7. Herr, I. și colab. Cotratamentul cu glucocorticoizi induce rezistența la apoptoză față de terapia cancerului în carcinoame. Cancer Res. 63, 3112-3120 (2003).