Eliminarea țintă a deșeurilor

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

• DAZ.online
• DAZ/AZ
• DAZ 26/2019
• Eliminarea deșeurilor vizată

fiziologie

Bine în oliță și rău în escroc - care funcționează în celulă?

În 1977 a fost descrisă o structură proteică complexă în celulele eucariote, care a fost poreclită „coșul de gunoi celular”: proteazomul. Aceasta a identificat al doilea mecanism de descompunere a macromoleculelor inutile din celulă, după lizozom și hidrolazele acide pe care le conține, care au fost caracterizate în anii 1950. Cu toate acestea, nu numai eucariotele au un proteazom, ci și arheobacterii și unele eubacterii. În eucariote, marele „tocător de proteine” constă dintr-o zonă de reglare și un centru catalitic în care are loc defalcarea efectivă.

Eliminarea deșeurilor celulare și un element important de control

Prin această proteoliză strict reglementată, diferite procese celulare pot fi controlate cu atenție (Fig. 2), o disfuncție a proteazomului, pe de altă parte, duce la o schimbare importantă a homeostaziei celulare. O cale importantă de semnal, al cărei control a fost clarificat în anii 1990, este calea NF-κB. NF-κB (factorul nuclear care amplifică lanțul ușor al celulelor B activate), ca factor de transcripție, reglează expresia genelor care sunt implicate, de exemplu, în procesele inflamatorii, răspunsurile la stres și răspunsurile imune nespecifice și specifice. În stare inactivă, NF-κB este prezent în citosol în complex cu inhibitorul IκB. Dacă celula primește un semnal de activare, de exemplu printr-o citokină, kinaza IκB fosforilează inhibitorul. Apoi IκB este poliubiquitinat și este supus degradării proteazomale. Aceasta eliberează NF-κB și poate migra în nucleul celular pentru a controla expresia diferitelor gene țintă.

În plus față de multe alte procese de control celular, degradarea proteolitică specifică a supresoarelor tumorale și a ciclinelor de reglare a ciclului celular a fost de un interes deosebit - la urma urmei, această degradare duce la creșterea celulelor neinhibate și, posibil, la dezvoltarea tumorii. Dacă proteoliza este perturbată, un semnal de supraviețuire al celulelor tumorale poate fi oprit. În consecință, cu bortezomib (Velcade ®), carfilzomib (Kyprolis ®) și ixazomib (Ninlaro ®), au fost dezvoltați acum trei inhibitori diferiți ai proteazomului care sunt utilizați cu succes în terapia tumorală.

Defalcarea țintită a proteinelor nedorite

Aspecte critice ale PROTAC-urilor

Dacă vă uitați la principiul PROTAC-urilor, totul ar trebui să funcționeze foarte simplu: luați un ligand potrivit pentru o ligază E3 și pentru ca proteina țintă să fie degradată și vă conectați pe ambele cu un linker. Arma minune este gata! Sau nu?

Odată ce un PROTAC a fost sintetizat și testat cu succes, toate imponderabilele nu sunt încă eliminate. În utilizare practică, așa-numitul efect de cârlig poate apărea și poate reduce succesul PROTAC. Acest efect apare prin formarea unui complex ternar de ligază E3 și proteină țintă cu molecula de legătură și, în cele din urmă, duce la o curbă de efect doză în formă de clopot (Fig. 4). Aceasta se bazează pe observația că concentrația PROTAC trebuie titrată cu atenție pentru eficacitate optimă, adică pentru degradarea eficientă a proteinei țintă: dacă există prea puțin PROTAC în celulă, nu sunt aduse suficientă proteină țintă și ligază E3. Dacă concentrația PROTAC este prea mare, ligaza și proteina țintă pot interacționa fiecare cu o moleculă himerică fără formarea complexului ternar (Fig. 4). Modul în care funcționează această problemă în situația in vivo trebuie verificat de la caz la caz.

Dezvoltări PROTAC

Sunt discutate și alte tipuri de PROTAC-uri: Homo-PROTAC-urile ar putea fi utilizate pentru a identifica ligazele E3 precum MDM2, IAP și SCF, despre care se știe că sunt supraexprimate în unele tumori și sunt asociate cu chimiorezistență crescută în celulele canceroase și cu un prognostic clinic slab pentru pacienți, controlat și degradat. Și pentru a îmbunătăți penetrarea celulară a moleculei himerice, liganzii pentru proteina țintă sau pentru ligaza E3 sunt marcați doar cu grupuri chimice mici care sunt legate intracelular. Ca urmare, PROTAC funcțional se formează numai la locul de acțiune.

Concluzie

PROTAC-urile se numără în prezent printre cele mai interesante dezvoltări de droguri și oferă posibilitatea de a ataca „țintele nedruggabile” dintr-o celulă. Cu toate acestea, dezvoltarea unor medicamente himerice adecvate nu este atât de ușoară și aplicarea lor ar putea pune, de asemenea, unele probleme. Cum se comportă primele PROTAC la pacienți va fi arătat în studiile clinice - rezultatele sunt așteptate cu nerăbdare. |

Bondeson DP, Smith BE, Burslem GM și colab. Lecții în proiectarea PROTAC de la degradarea selectivă cu un focos promiscu. Cell Chem Biol 2018; 25: 78-87

Manasanch EE, Korde N, Zingone A și colab. Proteazomul: mecanisme de biologie și markeri de activitate și răspuns la tratament în mielomul multiplu. Limfom Leuk 2014; 55: 1707-1714

Moon S, Lee Bra. Proteoliza celulară indusă chimic: o strategie terapeutică emergentă pentru ținte nedrogabile. Mol Cells 2018; 41: 933-942

Thibaudeau TA, Smith DM. O revizuire practică a farmacologiei Proteasome. Pharmacol Rev 2019; 71: 170-197

Sakamoto KM, Kim KB, Kumagai A și colab. Protacs: molecule himerice care vizează proteinele către complexul cutiei Skp1-Cullin-F pentru ubiquitinare și degradare. Proc Natl Acad Sci SUA 2001; 98: 8554-8559

Scheepstra M, Hekking KFW, van Hijfte L, Folmer RHA. Liganzi bivalenți pentru degradarea proteinelor în descoperirea medicamentelor. Comput Struct Biotechnol J 2019; 17: 160-176

Schneekloth JS Jr, Fonseca FN, Koldobskiy M și colab. Controlul genetic chimic al nivelurilor de proteine: degradare selectivă in vivo. J Am Chem Soc 2004; 126: 3748-3754

---