Fapte despre ALD
Autori: Marc Engelen, MD, Ph.D., Rachel Salzman, D.V.M. (CSO, Fundația Stop ALD) și Stephan Kemp, dr.
Traducere Prof. Dr. Alfried Kohlschütter, Hamburg, 21 aprilie 2017
definiție
Adrenoleucodistrofia (ALD) este o boală genetică progresivă gravă care dăunează glandelor suprarenale, măduvei spinării și substanței albe a sistemului nervos. A fost recunoscută pentru prima dată în 1923 și numită inițial boala Schilder sau leucodistrofie sudanofilă. În 1970 s-a inventat numele adrenoleucodistrofie. „Adreno” se referă la glandele suprarenale (glandulae adrenale); „Leuko” se referă la substanța albă a creierului, iar „distrofia” înseamnă întreruperea creșterii sau dezvoltării. Boala nu are nimic de-a face cu adrenoleucodistrofia neonatală, care este o tulburare a spectrului Zellweger.
biochimie
ALD este o tulburare metabolică moștenită în care o defecțiune a unui sistem enzimatic specific duce la acumularea de acizi grași cu lanț foarte lung (VLCFA) în toate țesuturile corpului. Acești acizi grași speciali (VLCFA) afectează celulele și țesuturile. Din motive încă inexplicabile, creierul, măduva spinării, testiculele și glandele suprarenale sunt deosebit de afectate. În sistemul nervos central, acumularea de VLCFA duce în cele din urmă la distrugerea tecilor de mielină (mielina) care înconjoară fibrele nervoase și la tulburările neurologice corespunzătoare. VLCFA dăunează, de asemenea, celulelor glandelor suprarenale, provocând astfel boala Addison (insuficiență suprarenală).
Ilustrația 1: Acizii grași cu lanț foarte lung (VLCFA) care se acumulează în ALD sunt creați în principal în celule prin alungirea acizilor grași cu lanț lung. Pentru a menține în echilibru cantitatea existentă de VLCFA, VLCFA trebuie, de asemenea, să fie defalcat din nou. VLCFA poate fi descompus doar în peroxizomi. Peroxisomii se găsesc în toate celulele corpului, cu excepția celulelor roșii din sânge. ALD rezultă din mutații ale genei ABCD1, care este responsabilă pentru producerea proteinei ALD (ALDP). ALDP funcționează ca un transportor pentru VLCFA de la citosol în peroxizom. Toate enzimele care pot descompune VLCFA sunt prezente în peroxizomi, dar VLCFA nu poate ajunge acolo.
Epidemiologie
ALD apare peste tot în lume și nu se limitează la un anumit grup etnic sau regiune. Incidența totală a ALD este de aproximativ 1 din 15.000 de nou-născuți.
genetică
ALD este o boală moștenită legată de sex, ceea ce înseamnă că gena ALD (denumirea sa oficială este ABCD1) se află pe cromozomul X. Bărbații au un cromozom X și un cromozom Y (XY; Figura 2). Dacă tatăl poartă gena ALD defectă, nu există al doilea cromozom X protector; de aceea el devine ALD. Femeile au doi cromozomi X (XX; Figura 2). Femeile care poartă gena defectuoasă au fost denumite în mod obișnuit „purtători”, deoarece se credea că doar o mică parte din astfel de femei ar dezvolta simptome ale bolii. Cu toate acestea, de atunci a devenit clar că acest lucru nu este cazul (a se vedea mai jos și Femeile cu ALD pagină). Simptomele la femei sunt ușor mai ușoare decât bărbații, dar 80% dintre femeile cu ALD vor dezvolta în cele din urmă simptome. Prin urmare, termenul „purtător ALD” este înșelător și nu ar mai trebui utilizat. Cea mai probabilă explicație a faptului că femeile au o formă mai ușoară a bolii este prezența unei gene ABCD1 normale pe celălalt cromozom X al acestora. Se crede că prezența celulelor cu o genă ABCD1 sănătoasă protejează femeile cu ALD de dezvoltarea formei cerebrale de ALD (ALD cerebrală).
Figura 2 (stânga): Dacă o femeie este purtătoare de ALD, perspectivele pentru orice nou-născut sunt următoarele: dacă copilul este fiică, probabilitatea este de 50% ca fiica să fie purtătoare de ALD și 50% să nu fie afectată. Dacă copilul este băiat, probabilitatea este de 50% ca băiatul să aibă ALD și 50% să nu fie afectat. (Dreapta): Dacă un bărbat cu o boală moștenită legată de sex, cum ar fi ALD, are copii, atunci toți fiii lui sunt normali (el își moștenește întotdeauna cromozomul Y fiului său), dar toată fiica lui este purtătoare (el moștenește singurul său cromozom X defect fiicei sale).
Curs clinic
Pacienții cu ALD nu prezintă simptome la naștere. La băieți, prima manifestare este de obicei insuficiența suprarenală, care poate apărea în copilărie. La maturitate, mielopatia (boala maduvei spinarii) apare la barbati. Pacienții bărbați cu ALD pot dezvolta demielinizare cerebrală progresivă (ALD cerebrală) atât în copilărie, cât și la vârsta adultă. ALD cerebrală poate fi manifestarea inițială a ALD sau poate apărea în plus față de insuficiența suprarenală și/sau mielopatia (Figura 3). Femeile cu ALD sunt, de asemenea, afectate și nu doar purtătorii defectului genei ALD, deoarece mai mult de 80% dintre acestea dezvoltă simptome și simptome asociate cu mielopatia până la vârsta de 60 de ani. Insuficiența suprarenală și demielinizarea cerebrală, pe de altă parte, sunt rare la femeile cu ALD.
Figura 3: Spectrul clinic al ALD la bărbați. Pacienții cu ALD nu prezintă simptome la naștere. Barele colorate indică intervalul de vârstă pentru debutul insuficienței suprarenale (bara albastră), mielopatia (bara roz) și ALD cerebrală (bara gri). Insuficiența suprarenală poate începe încă de la vârsta de 5 luni. Mielopatia cronică progresivă apare întotdeauna la bărbați la vârsta adultă. ALD cerebrală poate apărea la orice vârstă; cel mai tânăr pacient cunoscut avea vârsta de 3 ani. Defectul primar al genei ALD și acumularea de VLCFA (acizi grași cu lanț foarte lung) în țesuturi duc la insuficiență suprarenală și mielopatie (cunoscută colectiv sub numele de adrenomieloneuropatie sau AMN). ALD cerebral este cel mai probabil declanșat de interacțiunea defectului primar al genei ALD cu o combinație de declanșatori încă necunoscuți din mediu și/sau factori genetici. Este important să înțelegem că pacienții cu insuficiență suprarenală și/sau mielopatie sunt întotdeauna expuși riscului de a dezvolta ALD cerebrală.
Insuficiență suprarenală (sau chiar o criză a lui Addison care pune viața în pericol) poate fi primul simptom al ALD la băieți și bărbați, cu ani sau chiar decenii înainte de începerea simptomelor neurologice. Un studiu efectuat pe băieți neurologic prezimptomatici cu ALD a arătat că 80% dintre aceștia au afectat funcția suprarenală chiar și în momentul diagnosticului ALD. Cele mai frecvente semne ale insuficienței suprarenale sunt oboseala cronică sau prelungită, slăbiciunea musculară, lipsa poftei de mâncare, pierderea în greutate, durerea abdominală și abandonul inexplicabil. Alte simptome includ greață, diaree, tensiune arterială scăzută (care scade mai mult atunci când o persoană se ridică), iritabilitate și depresie, nevoia de alimente sărate, glicemie scăzută, cefalee sau transpirații. Persoanele afectate pot (dar nu trebuie) să aibă pigmentare a pielii crescută din cauza secreției excesive de hormon adrenocorticotrop (ACTH).
Mielopatie: Practic, toți pacienții de sex masculin cu ALD care ajung la maturitate dezvoltă mielopatie, de obicei între 20 și 40 de ani. Simptomele sunt limitate la măduva spinării și la nervii periferici. Inițial, tulburarea neurologică progresează lent. Diagnosticul ALD se face rar în primii 3-5 ani de la apariția simptomelor neurologice, cu excepția cazului în care au fost identificate alte cazuri de ALD în familie. Pacientul dezvoltă o tulburare a mersului care progresează lent datorită rigidității și slăbiciunii picioarelor. De asemenea, poate apărea disfuncție a vezicii urinare, cu dorința de a urina și progresia către incontinență completă. Toate simptomele progresează de-a lungul anilor sau deceniilor, majoritatea pacienților pierzând mersul fără ajutor până în deceniile a cincea până la a șasea din viață.
Adrenomieloneuropatie (AMN): termenul AMN se referă la pacienții de sex masculin cu o combinație de insuficiență suprarenală și mielopatie.
Femeile cu ALD: Ca și în cazul unor boli legate de X, se credea inițial că femeile care poartă gena ALD defectă vor rămâne asimptomatice. Cu toate acestea, acum a devenit clar că acest punct de vedere nu este adevărat. De fapt, mai mult de 80% dintre femeile cu ALD dezvoltă simptome până la vârsta de 60 de ani (vezi pagina „Femeile cu ALD”). Publicația completă care descrie constatările și simptomele la femeile cu ALD poate fi vizualizată și descărcată (în format PDF). În general, simptomele neurologice apar mai târziu la femei decât la bărbații cu mielopatie; de obicei, acest lucru se întâmplă între 40-50 de ani. Progresia bolii este de obicei mai lentă decât la bărbați. În special, și spre deosebire de bărbați, incontinența fecală este o plângere obișnuită a femeilor cu ALD. Trebuie remarcat faptul că mielopatia la femeile cu ALD este adesea înțeleasă greșit ca scleroză multiplă. Atât insuficiența suprarenală, cât și ALD cerebrală sunt foarte rare la femei, fiecare afectând mai puțin de un procent. (Consultați pagina Femeile cu ALD pentru mai multe detalii.).
Teste de laborator
ALD este diagnosticat printr-un simplu test de sânge care măsoară acizii grași cu lanț foarte lung (VLCFA). Acest test este fiabil la bărbați și este larg acceptat ca o metodă extrem de precisă de diagnostic al ALD la bărbații de toate vârstele. Cu toate acestea, la femei, acest test arată nivelurile normale de sânge ale VLCFA în 20% și, prin urmare, poate duce la un rezultat „fals negativ”. În astfel de cazuri, un test ADN dă rezultate clare. Acest test permite femeilor cu ALD să fie identificate corect prin detectarea mutațiilor genei ALD, iar un rezultat normal al acestui test va oferi femeii asigurarea că nu este purtătoarea genei ALD defectuoase.
Screening pentru nou-născuți
Diagnosticul precoce al ALD poate salva vieți, deoarece screeningul neonatal înregistrează prospectiv apariția insuficienței suprarenale și a ALD cerebrală. A fost dezvoltat un test pentru screeningul nou-născutului. Poate fi utilizat pentru a determina un nivel crescut de VLCFA (sub formă de C26: 0-lizofosfatidilcolină) în probe de sânge uscat. La 30 decembrie 2013, statul New York a început screeningul pentru nou-născuți pentru ALD. În februarie 2016, ALD a fost plasat pe lista oficială a bolilor recomandate pentru screeningul nou-născutului din Statele Unite. De atunci, mai multe SUA și alte țări au început programe de screening sau au inițiat procese pentru a adăuga ALD la programele lor existente de screening. Detalii și cele mai recente informații despre screening-ul nou-născuților pentru ALD pot fi găsite pe pagina „screening-ul nou-născuților”.
cercetare
Există cercetări ample despre ALD în întreaga lume. În 1993, gena ALD a fost identificată prin eforturile comune ale medicilor Patrick Aubourg și Jean-Louis Mandel în Franța și Hugo Moser în SUA. Acest lucru a deschis porțile pentru studii ulterioare. Activitățile de cercetare urmează o serie de direcții pentru a clarifica întrebări fundamentale, cum ar fi: „În ce fel crește VLCFA duce la distrugerea mielinei?” Sau „De ce un pacient dezvoltă ALD cerebral în timp ce altul (care este chiar fratele Pacient) primește mielopatie mai târziu în viață? ".
tratament
În prezent nu există tratament curativ pentru ALD.
Terapia de substituție hormonală cu steroizi suprarenali: Majoritatea pacienților cu ALD de sex masculin dezvoltă insuficiență suprarenală. Insuficiența suprarenală este adesea primul semn al ALD: un studiu perspicace a arătat că 80% dintre băieții cu ALD care erau încă fără simptome neurologice și identificați prin examene familiale ample aveau insuficiență suprarenală până la vârsta de patru ani. Pentru acești pacienți, terapia de substituție hormonală cu steroizi suprarenali este esențială și poate salva viața, dar terapia de succes pentru insuficiența suprarenală nu are niciun efect asupra simptomelor neurologice.
Nu există tratament curativ pentru mielopatie, care afectează 85% din toți pacienții cu ALD (ambele sexe combinate).
Tratament dietetic: Deoarece VLCFA sunt toxice pentru mielină, glandele suprarenale și testicule, s-au făcut diverse încercări de scădere a concentrației VLCFA în plasma sanguină. Absorbția scăzută a VLCFA numai cu alimente nu are niciun efect asupra nivelurilor de VLCFA din plasmă.
Uleiul lui Lorenzo: VLCFA sunt sintetizate în principal prin extinderea lanțului de acizi grași mai scurți. În laborator, adăugarea de acizi grași mononesaturați la mediul de cultură celulară al fibroblastelor ALD normalizează concentrațiile de VLCFA. Acest lucru se explică prin faptul că enzimele necesare pentru sinteza VLCFA sunt aceleași pentru acizii grași mononesaturați ca pentru acizii grași saturați. Cu toate acestea, afinitatea acestor enzime pentru acizii grași mononesaturați este mai mare. Din această observație a rezultat baza unei încercări de tratament dietetic. Administrarea orală a acidului oleic ca trigliceride (GTO) și a acidului erucic ca trigliceride (GTE) a normalizat nivelurile plasmatice de VLCFA la majoritatea pacienților cu ALD în decurs de o lună. Raportul 4: 1 dintre GTO și GTB a ajuns să fie cunoscut sub numele de Lorenzo's Oil, în tribut lui Lorenzo Odone, primul pacient care a fost tratat cu acest amestec. Se aștepta mult de la uleiul lui Lorenzo. Cu toate acestea, diferite teste deschise au arătat că uleiul nu a reușit să îmbunătățească disfuncțiile neurologice sau hormonale sau să oprească progresia bolii (a se vedea pagina lui Lorenzo's Oil pentru mai multe detalii).
Lovastatin: Sa demonstrat că această substanță are un efect asupra VLCFA, dar rezultatul nu a putut fi reprodus de alte grupuri. De fapt, experimentele ulterioare au arătat că statinele nu au avut un efect benefic asupra VLCFA în creier și glandele suprarenale ale șoarecilor ALD și chiar au crescut VLCFA în aceste țesuturi. Din cauza acestor rezultate contradictorii, un studiu clinic randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, a fost efectuat la Centrul Medical Academic din Amsterdam pentru a testa efectul lovastatinei ca mijloc de scădere a VLCFA în ALD. Rezultatele și concluziile au indicat faptul că tratamentul cu lovastatină a dus la o scădere mică a nivelurilor de VLCFA în plasmă, dar nu a avut niciun efect asupra VLCFA la nivel celular, deoarece conținutul de acid gras C26: 0 din celulele roșii și albe din sânge a fost neschimbat. au stat. (Pentru detalii, consultați pagina Lovastatin).
Bezafibrate: În căutarea compușilor care pot reduce nivelurile de VLCFA, bezafibratul, un medicament utilizat pentru tratarea hiperlipidemiilor, a fost identificat ca o substanță care scade VLCFA. Experimentele cu fibroblaste au arătat că bezafibratul și-a redus conținutul de VLCFA prin inhibarea directă a activității enzimei de extindere a lanțului specifice VLCFA, ELOVL1 elongaza. Un studiu pilot deschis a fost realizat pentru a evalua efectul bezafibratului asupra acumulării de VLCFA în celulele sanguine de la pacienții cu AMN. Din păcate, bezafibratul nu a reușit să scadă nivelul VLCFA în celulele sanguine ale acestor pacienți. Cel mai probabil, acest lucru se datorează faptului că acest medicament nu a reușit să producă niveluri adecvate de substanță la pacienți.
Transplant de măduvă osoasă: La băieți și adolescenți cu ALD cerebrală în stadiu incipient, transplantul de celule stem hematopoietice alogene (HSCT) poate opri progresia demielinizării cerebrale, cu condiția ca acest lucru să se facă într-un stadiu foarte timpuriu al bolii cerebrale. Eficacitatea HSCT se bazează pe înlocuirea celulelor microgliale cu deficit de ALDP din creier cu celule microgliene normale derivate din celulele stem ale donatorului de măduvă osoasă. (Pentru detalii, consultați pagina Transplant de celule stem hematopoietice, HSCT).
Terapia genică: Într-un viitor nu prea îndepărtat, transplantul de celule hematopoietice autologe (celule de măduvă osoasă derivate de la pacientul însuși), care au fost corectate genetic folosind un vector lentiviral și sunt reinfuzate în pacient, va fi probabil o opțiune terapeutică suplimentară. Această evaluare se bazează pe rezultatele extrem de încurajatoare raportate la primii doi pacienți tratați în acest fel. (Pentru detalii, consultați terapia genică în pagina ALD).
Un rezumat al ALD (10 minute)
Produs de Youreka Science în colaborare cu ALD Connect, Inc.
Pentru mai multe videoclipuri, consultați pagina Videoclipuri educaționale și seminarii web ALD Connect