Fenilcetonurie - De la dietetică la terapia genică Medicinescențe

Arnaud Wiedemann 1, 2, Abderrahim Oussalah 2, 3, Élise Jeannesson 2, 3, Jean-Louis Guéant 2, 3 și François Feillet 1, 2 *

curs dezvoltare

1 Centrul de referință pentru bolile metabolice, Departamentul de pediatrie, Nancy CHRU, 54000 Nancy, Franța
2 Inserm UMR_S 1256 (NGERE, Nutriție genetică și expunere la riscurile de mediu), Facultatea de Medicină din Nancy, Universitatea din Lorena, 54000 Nancy, Franța
3 Departamentul de medicină moleculară, Laboratorul de biochimie și nutriție de biologie moleculară, CHRU Nancy, 54000 Franța

Prognosticul fenilcetonuriei (PKU) a fost transformat prin screening-ul nou-născutului și gestionarea dietei prin intermediul un aport controlat de fenilalanină. Acest tratament trebuie urmat pe tot parcursul vieții, ceea ce pune probleme semnificative de conformitate. Tratamentul medicamentos cu sapropterină (sau BH4) a ajutat un procent mic de pacienți care răspund la acest medicament. Terapia enzimatică subcutanată este disponibilă în Statele Unite și a obținut autorizația europeană de introducere pe piață, dar generează efecte secundare semnificative, ceea ce limitează eficacitatea acesteia. Noi opțiuni terapeutice pentru PKU sunt în curs de dezvoltare, în special prin terapia genică. Scopul acestui articol este de a face un bilanț al fiziopatologiei și al diferitelor noi modalități terapeutice în curs de dezvoltare.

Prognosticul pentru fenilcetonurie (PKU) a fost îmbunătățit prin screening neonatal și gestionarea dietei printr-o dietă cu conținut scăzut de fenilalanină. Acest tratament trebuie urmat pe tot parcursul vieții, ceea ce induce probleme severe de conformitate. Tratamentul medicamentos cu sapropterină (sau BH4) a ajutat un procent redus de pacienți care răspund la acest medicament. O terapie enzimatică subcutanată este disponibilă în SUA și a obținut autorizația europeană de introducere pe piață, dar generează efecte secundare semnificative, ceea ce limitează eficacitatea acesteia. În prezent sunt dezvoltate noi opțiuni terapeutice pentru PKU, în special terapia genică. Scopul acestui articol este de a face un bilanț al fiziopatologiei și al diferitelor noi modalități terapeutice în curs de dezvoltare.


Articol publicat în condițiile definite de licența de atribuire Creative Commons CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), care autorizează fără restricții utilizarea, distribuirea și reproducerea pe orice suport, fie sub rezerva citării corecte din publicația originală.

Vignette (Studio foto 3Dlight/Inserm/Inra).

Calea metabolică a fenilcetonuriei. Fenilcetonuria este legată de un deficit de fenilalanină hidroxilază (PAH), a cărui funcție necesită prezența unui cofactor, tetrahidrobiopterina (BH4). Acest cofactor este, de asemenea, necesar pentru funcționarea tirozinei hidroxilazei (TH) și a triptofanului hidroxilazei (TPH). Insuficiența PAH are ca rezultat hiperfenilalaninemia izolată. O reducere a sintezei BH4 (legată de deficitele de guanozin trifosfat ciclohidrolază [GTPCH], piruvoiil-tetrahidrobiopterin sintază [PTPS] și sepiarterin reductază [SR]) sau reciclarea acesteia (legată de deficitul de pterin-4a-carbinolamină dehidratază [PCD] și dihidropter [DHPR]) va provoca hiperfenilalaninemie, dar și un deficit de neurotransmițător. O moleculă de șaperonă (DNAJC12) este, de asemenea, necesară pentru buna funcționare a acestor trei hidroxilaze. Acidul homovanilic (HVA) și acidul 5-hidroxilindolacetic (5HIAA) sunt doi metaboliți derivați din calea dopaminei și a serotoninei.

Fiziopatologie

Fiziopatologia fenilcetonuriei. Fenilcetonuria este legată de un deficit de degradare a fenilalaninei (Phé), un aminoacid esențial furnizat numai prin alimente. Acest deficit duce la o creștere a concentrației plasmatice de Phe și la o scădere a sintezei tirozinei (Tyr). Phe și aminoacizii neutri (ANA) (tirozină, triptofan, treonină, metionină, valină, izoleucină, leucină, histidină) ajung la creier prin intermediul același purtător (LAT1, transportor mare de aminoacizi neutri) competitiv. Creșterea Phe plasmatică duce la o creștere a Phe cerebral care are multiple efecte toxice directe asupra metabolismului cerebral și provoacă, de asemenea, un deficit în trecerea aminoacizilor neutri (care sunt toți, cu excepția tirozinei, aminoacizii esențiali) la nivel cerebral. Acest deficit de ANA determină o scădere a sintezei intracerebrale a proteinelor și un deficit de neurotransmițători dependenți de tirozină și triptofan (Trp). Aceste anomalii combinate duc la deficite cognitive neurologice și neuropsihologice ale PKU.

Clasificare

Diferitele tratamente pentru PKU. Cinci modalități terapeutice există sau sunt în curs de dezvoltare. Acestea constau în reducerea aportului alimentar de Phe, degradarea Phe la nivel digestiv, inhibarea trecerii Phe la nivel digestiv și cerebral prin utilizarea aminoacizilor neutri, degradarea Phe la nivel sanguin sau restabilirea activității HAP la nivel hepatic. Tratamentele disponibile în prezent sunt în albastru. Tratamentele în curs de dezvoltare sunt în verde. Phe: fenilalanină, PAH: fenilalanină hidroxilază; Phelimine: polimeri care captează Phé; PAL: fenilalanină amoniac-liază.