Fiziologia scheletului și constrângerile realității

Putem propune două definiții, neexclusive și complementare, ale fiziologiei. Cel mai recent este studiul intracelular, molecular și neapărat reductiv al evenimentelor de semnalizare care determină o funcție fiziologică dată. A doua definiție, mai clasică, este studiul semnalelor extracelulare, hormonale sau neuronale, care sunt responsabile de funcțiile fiziologice majore. Această ultimă viziune asupra fiziologiei, care necesită un studiu la animale întregi, a fost actualizată cu apariția geneticii moleculare la șoareci. Într-adevăr, posibilitatea invalidării unei singure gene, dacă este posibil într-un singur tip de celulă, a făcut posibilă descoperirea în ultimii douăzeci de ani a multor funcții fiziologice a căror existență era nebănuită. Vom cita trei care probabil nu ar fi fost descoperite altfel: rolul țesutului adipos în controlul apetitului [1, 2], reglarea masei osoase de către creier [3 - 5] și reglarea metabolismului energetic de către schelet [6]. Aceste descoperiri recente sugerează că multe alte căi fiziologice rămân nebănuite.

Remodelarea oaselor. Remodelarea oaselor este un proces complex și dinamic care permite reînnoirea constantă a țesutului osos. Se bazează pe un echilibru precis între două mecanisme celulare: resorbția osoasă și formarea. Resorbția osoasă este cauzată de osteoclastele care distrug matricea osoasă mineralizată preexistentă. Formarea oaselor se bazează pe un alt tip de celulă: osteoblastele, care formează noua matrice de colagen.

Această succesiune permanentă de distrugere și formare care caracterizează remodelarea osoasă necesită un flux constant de energie către osteoblaste și osteoclaste. Faptul că sculptarea și remodelarea au loc în câteva zeci de locuri în fiecare zi nu face decât să mărească costul energetic al acestor funcții. Această viziune asupra fiziologiei osoase ne-a determinat să facem ipoteza unui control comun, posibil endocrin, al masei osoase și al metabolismului energetic. În conformitate cu această ipoteză, această posibilă corregulare este făcută necesară de nevoile de energie ale scheletului. Prin urmare, hormonii implicați trebuie să apară în timpul evoluției cu scheletul și nu cu metabolismul energetic. Testarea pe animale a verificat că acesta este cazul.

Se știe că un singur hormon reglează semnificativ metabolismul energetic și apare în timpul evoluției simultan cu țesutul osos: leptina, un hormon secretat de adipocite, care inhibă pofta de mâncare și crește consumul de energie [1, 2]. Aceste particularități înseamnă că este adesea prezentat, în mod greșit, ca hormon al apetitului.

Într-adevăr, pofta de mâncare există și este reglementată la nevertebrate precum C. elegans și Drosophila [9, 10]. Dacă un hormon controlează apetitul, acesta ar trebui să apară în mod logic în timpul evoluției, împreună cu această funcție, nu cu milioane de ani mai târziu. Cu toate acestea, în timpul evoluției, leptina apare cu vertebratele [11, 12]. Dacă leptina nu este hormonul apetitului, care este rolul său fiziologic? Din nou, folosind evoluția ca ghid, se poate postula că un hormon, ca orice genă reglatoare, apare concomitent cu funcția (funcțiile) pe care o reglează. În mod remarcabil, chiar dacă leptina este sintetizată în adipocite, apare în timpul evoluției cu scheletul și mai general cu capacitatea de a modela și remodela țesutul osos. Nu numai că apare cu aceste funcții, dar este și unul dintre cele mai importante autorități de reglementare. De fapt, leptina, susținând ideea că masa osoasă și metabolismul energetic sunt corregulate, inhibă atât apetitul, cât și masa osoasă. Acesta îndeplinește aceste două funcții printr-un releu cerebral, a cărui natură, care rămâne mult dezbătută, este unul dintre cei doi subiecți ai acestei revizuiri.

Cum Leptina Coregulează apetitul și masa osoasă ?

Cum putem concilia rezultatele aparent contradictorii obținute prin distrugerea celulelor pentru unii sau prin invalidarea receptorului din aceste celule doar pentru alții? Aceste rezultate nu sunt contradictorii, ele sunt de fapt complementare. Într-adevăr, ceea ce spun, și spun doar acest lucru, este că leptina are nevoie de integritatea neuronilor nucleului ventromedial al hipotalamusului (VMH) sau a nucleilor arcuți pentru, respectiv, să regleze masa osoasă și apetitul, dar că ea însăși nu induce semnalizarea în acești neuroni. O astfel de interpretare a acestor experiențe implică, prin urmare, că leptina nu vizează direct hipotalamusul, ci acționează în altă parte a creierului. Aceasta este ipoteza pe care am favorizat-o, deoarece ar putea fi testată.

Leptina inhibă serotonina creierului

Această ipoteză a fost testată prin abrogarea sintezei serotoninei în creier. Șoarecii ale căror creiere sunt incapabile să sintetizeze serotonina dezvoltă, pe lângă anomalii cognitive, alte două fenotipuri: sunt anorexici și osteoporotici [20]. Ambele anomalii au indicat faptul că serotonina cerebrală este un regulator pozitiv al creșterii masei osoase și a apetitului. În mod remarcabil, această din urmă funcție este păstrată la C. elegans și la oameni [21]. Inactivarea receptorilor serotoninergici, vizați selectiv în diferite nuclee ale hipotalamusului, a permis să arate că serotonina sintetizată în creierul posterior se leagă de receptorul Htr2c prezent în neuronii nucleului VMH pentru a promova creșterea masei osoase [20]. Face acest lucru provocând o scădere a activității sistemului nervos simpatic la periferie. Mai mult, serotonina se leagă, de asemenea, de receptorul Htr1a sau Htr2b de pe neuroni în nucleii arcuați ai hipotalamusului pentru a crește sinteza melanocortinei și, prin această moleculă, pentru a crește apetitul [20].