Fiziologia stresului reticulului endoplasmatic cu patogeneza diabetului de tip 2
Mélissa Flemment 1, 2 * și Fabienne Foufelle 1, 2
1 Inserm, UMR-S 872, centrul de cercetare Cordeliers, Paris, Franța
2 Universitatea Paris 6 Pierre și Marie Curie, UMR-S 872, Paris, Franța
Diabetul de tip 2 se caracterizează printr-un răspuns afectat la insulină în țesuturi, cum ar fi ficatul și mușchii, și prin disfuncția celulelor β pancreatice care produc insulină. Această dereglare a acțiunii și secreției de insulină duce la hiperglicemie cronică. Principalele cauze menționate pentru a explica patogeneza diabetului de tip 2 sunt în principal lipotoxicitatea, glucotoxicitatea, stresul oxidativ și inflamația. Aceste modificări diferite converg toate către activarea unei căi celulare numită UPR (răspuns proteic desfășurat) care are loc în celula β și în țesuturile sensibile la insulină. Această cale celulară, în centrul patogeniei diabetului de tip 2, constituie o țintă terapeutică relevantă în tratamentul acestei boli.
Diabetul de tip 2 se caracterizează printr-o disfuncție a celulelor β pancreatice care produc insulină și prin răspunsuri insuficiente ale insulinei în ficat și mușchiul scheletic. Această dereglare a secreției și acțiunii insulinei duce la hiperglicemie cronică. Principalele cauze care au fost propuse pentru a explica patogeneza diabetului de tip 2 sunt lipotoxicitatea, glucotoxicitatea, stresul oxidativ și inflamația. Interesant este faptul că aceste modificări converg către activarea unei căi celulare numită „Răspunsul la proteine desfășurate” care este instalată în celulele β și țesuturile sensibile la insulină. Această cale celulară este esențială pentru patogeneza diabetului de tip 2 și apare ca o țintă terapeutică importantă în tratamentul acestei boli.
Acest articol face parte din problema tematică „Diabetul: abordări terapeutice emergente”.
Diabetul a devenit o problemă majoră de sănătate publică în țările industrializate, dar și în țările emergente. Astfel, 285 de milioane de persoane sunt afectate de diabet la nivel mondial; în Franța, numărul acestora este estimat la 3 milioane, sau mai mult de 4% din populația generală [48] (→). Există două tipuri principale de diabet. Diabetul de tip 1, care reprezintă aproximativ 10% din diabet, se caracterizează printr-un deficit în secreția de insulină datorită distrugerii autoimune a celulelor β secretoare de insulină. Diabetul de tip 2, care este cel mai frecvent, este adesea asociat cu supraponderabilitatea și alți factori de risc, cum ar fi hipertensiunea și dislipidemia.
(→) A se vedea articolul de C. Franc, pagina 711 a acestui număr
Diabeticii de tip 2 prezintă două anomalii metabolice majore: secreția insuficientă de insulină și rezistența la insulina hepatică și periferică (țesutul adipos și mușchii). Eventuala progresie către hiperglicemie rezultă din incapacitatea celulelor β de a produce suficientă insulină pentru a compensa rezistența la insulină. Au fost sugerate mai multe ipoteze pentru a explica patogeneza diabetului de tip 2, cum ar fi stresul oxidativ, lipotoxicitatea, glucotoxicitatea sau, mai recent, inflamația. Toate aceste mecanisme duc la activarea unei căi celulare numită stres al reticulului endoplasmatic (ER). În ultimii ani, o literatură abundentă a demonstrat rolul major al stresului ER în afectarea funcției pancreatice și a sensibilității la stres ER la insulină (Figura 1). Scopul acestei revizuiri, pe care ne-am concentrat asupra diabetului de tip 2, este de a arăta prin cele mai demonstrative exemple cum stresul reticulului endoplasmatic ar putea participa la patogeneza acestui diabet.
Stresul ER și diabetul de tip 2. În condiții de obezitate, dezvoltarea stresului ER în țesuturile sensibile la insulină este puternic implicată în dezvoltarea rezistenței la insulină. Acest lucru va avea ca rezultat creșterea lipolizei și producerea pro-inflamatorie de citokine la nivel de adipocite, scăderea intrării glucozei în mușchi și creșterea gluconeogenezei hepatice. Paradoxal, stresul ER și rezistența la insulină hepatică sunt asociate cu creșterea lipogenezei. Stresul ER contribuie, de asemenea, la disfuncția și apoptoza celulelor β pancreatice. Stresul ER contribuie astfel la dezvoltarea diabetului de tip 2.
Reticulul endoplasmatic, stresul reticulului endoplasmatic și răspunsul UPR
ER este responsabil pentru multe funcții care sunt cruciale în menținerea homeostaziei celulare. Printre aceste funcții, se poate menționa stocarea Ca2+ intracelulară, sinteza macromoleculelor lipidice, cum ar fi trigliceridele, colesterolul sau fosfolipidele, sau sinteza proteinelor secretate sau a membranei. Aceste proteine sunt orientate în timpul translației lor către lumina ER, unde vor suferi modificări post-translaționale (N-glicozilare, adăugarea de punți disulfurice, oligomerizare etc.) care sunt necesare pentru dobândirea structurii și funcției lor . Orice modificare fiziologică sau fiziopatologică care duce la o alterare a funcțiilor ER (modificarea homeostaziei calciului, acumularea de lipide sau proteine etc.) este resimțită de aceasta din urmă ca un stres care duce la apariția unui răspuns celular. UPR (răspunsul proteic care se desfășoară) care are ca scop restabilirea homeostaziei [1-3].
Stresul ER și răspunsul UPR în celula β pancreatică
Factorii responsabili de activarea stresului ER în celula β
Glucoza și glucotoxicitatea
Multe cauze fiziologice sau de mediu contribuie la activarea stresului ER în celulele β (Figura 3). Glucoza, de exemplu, este sursa stresului fiziologic care poate deveni patologic dacă nu se rezolvă. Sa demonstrat că expunerea acută sau cronică a insulelor pancreatice la concentrații mari de glucoză este însoțită de ambele in vitro aceain vivo, activarea stresului RE și, în special, a căii IRE1/XBP1 [17, 18]. Creșterea cronică a zahărului din sânge (glucotoxicitate) este, de asemenea, cauza stresului oxidativ manifestat prin acumularea de specii reactive de oxigen (ROS), care poate induce, de asemenea, stres ER [19].
Cauzele stresului ER în celula β pancreatică. În condiții de obezitate și rezistență la insulină, modificările metabolice observate (hiperlipidemie, hiperglicemie, inflamație) perturbă homeostazia ER în celulele β, în special prin inducerea acumulării de proteine pliate greșit, o modificare a homeostaziei calciului și a stresului oxidativ, care contribuie la dezvoltarea stresului ER. Numeroase date au arătat că acest stres ER contribuie la disfuncția celulelor β și la apoptoza acestora, participând astfel la apariția diabetului de tip 2.