Forumul medical elvețian - O odiseea diagnosticului pentru durerea neuropatică

DOI: https://doi.org/10.4414/smf.2019.08009
Publicare: 27 martie 2019
Forumul elvețian Med. 2019; 19 (1314): 228-231

Christophe Jobé a, dipl. Doctor; Dr. phil. II Jasmin Barman-Aksözen e; Prof. Dr. med. Thierry Kuntzer c; Dr. med. Monika Nagy b; Dr. med. David Gachoud a; Prof. Dr. med. Peter Vollenweider a; Prof. Dr. med. Elisabeth I. Minder e; Dr. med. Christel Tran d; Dr. med. Evrim Jaccard a

Afilieri keyboard_arrow_up keyboard_arrow_down

Centre hospitalier universitaire vaudois CHUV, Lausanne:
un Service de medicină internă, Departamentul de medicină; b Service d’hématologie, Département de médecine; c Unité Nerf-Muscle, Service de Neurologie, Département des Neurosciences Cliniques; d Centre des maladies moléculaires, Service de Médecine Génétique, Département de Médecine; Spitalul Orășenesc Triemli, Institutul de Medicină de Laborator și Consultarea Porfirului, Departamentul de Endocrinologie, Zurich

Descrierea cazului

Un pacient în vârstă de 43 de ani vine la camera de urgență din cauza agravării durerilor de spate cu radiații de durere în zona suprapubiană și a coapselor. Ea raportează, de asemenea, urină roșie, pe care echipa de îngrijire a serviciului de urgență o descrie ca maronie. Conform benzilor de testare a urinei, există leucocite și nitriți în urină. Valorile sângelui, funcția rinichilor și ficatului și valorile electrolitului sunt normale. Tratamentul cu nitrofurantoină este început atunci când se suspectează o infecție a tractului urinar inferior. Pacientul este internat la spital pentru tratamentul durerii.

Ne este cunoscută datorită istoricului ei de tulburare de personalitate limită (tratată cu alprazolam și valproat de sodiu), dependenței de opioide (tratată cu metadonă), hepatitei C inactive și fumatului activ în ordinea a 43 de ani de pachet. Cu șase luni mai devreme, ea se plânsese de tulburări senzoriale dureroase și bruște la nivelul membrelor inferioare, care au progresat în etape de atunci.

Cu două luni înainte de a fi internată în spital, fusese deja internată o dată la spital pentru clarificarea unei pareze simetrice proximale în zona taliei, tulburări senzoriale în timpul mișcărilor intestinale și hipoestezie tactil-dureroasă sub buric. Mielopatia toracică ischemică este suspectată, dar imagistica prin rezonanță magnetică (RMN) a spatelui este neconcludentă. Tratamentul cu acid acetilsalicilic în doze mici este început din cauza suspiciunii continue. Testele de sânge pentru hepatita B, virusul imunodeficienței umane, virusul limfotrop T uman, borrelioza Lyme și sifilisul sunt negative, la fel ca și testul tuberculozei punctului T.

La internarea curentă în spital, pacientul nu se plânge de durere la urinare, ci de dureri abdominale noi și difuze și de coapse și picioare, care îi amintesc de durerea anterioară. Ea confirmă apariția tranzitorie a urinei roșii și raportează că a slăbit cinci kilograme în decurs de cinci luni.

Examenul clinic este dificil. Pacientul are dureri severe, uneori nu este pregătit să coopereze și uneori prezintă o vorbărie patologică și un zbor de idei. Se constată cașexie și o stare generală redusă. Nu există semne clare de tulburare motorie. De asemenea, este capabilă să stea în picioare. Se găsește din nou hipestezie sub buric. Reflexele sunt diminuate, dar simetrice. Testul Lasègue este negativ, dar regiunea lombară este dureroasă la palpare. Pielea este discretă.

Întrebarea 1: Care măsură credeți că este cea mai puțin eficientă în acest stadiu?

a) Găsirea unei substanțe care poate pata urina (suc de sfeclă roșie, rifampicină etc.)

b) Evaluarea repetată a sedimentului de urină

c) Examinarea urinei prin microscopie cu contrast de fază

d) Repetarea RMN a măduvei spinării

e) Reluarea istoricului drogurilor

Pacientul nu consumă suc de sfeclă roșie. Nu se pot detecta eritrocite folosind benzi de testare a urinei sau când se examinează urina la microscopul cu contrast de fază. Un sediment de urină se face câteva zile mai târziu, când pacientul spune că a trecut din nou urina roșie/întunecată. Nici eritrocite nu se găsesc, deși urina este de fapt întunecată (Fig. 1).

ecran complet Ilustrația 1: Urină „de vin de port” găsită la pacientul nostru după expunerea la lumină.

Un RMN nu este suficient de sensibil pentru a detecta ischemia măduvei spinării, deci nu se repetă. Istoricul medicamentelor oferă următoarele informații mai precise: În urmă cu o lună, psihiatrul a trecut pacientul de la tratamentul obișnuit cu quetiapină și lorazepam în alprazolam și acid valproic.

Întrebarea 2: Care este primul diagnostic pe care l-ați suspecta?

a) Ischemia măduvei spinării

b) Hemoglobinurie nocturnă paroxistică

c) O tulburare somatoformă

d) Un sindrom paraneoplazic cu neuropatie periferică și disautonomie

Datorită inconsecvenței tulburărilor senzoriale și a rezultatelor testelor, este puțin probabilă ischemia măduvei spinării. Hemoglobinuria nocturnă paroxistică este asociată cu anemie hemolitică, care în acest caz este absentă. O somatoformă sau o tulburare funcțională reprezintă un diagnostic de excludere, deși această ipoteză este invalidată de mai multe dintre aspectele menționate anterior. Cancerul ar putea explica pierderea în greutate și ar putea fi asociat cu neuropatie periferică și disautonomie. Cu toate acestea, această ipoteză nu explică culoarea roșie a urinei în absența hematuriei. Constelația simptomelor urinei roșii/întunecate, durerilor abdominale, simptomelor neurologice și tulburărilor psihiatrice la o femeie fertilă sugerează porfirie acută (AP) [1] (Tab. 1).

Tabelul 1: Manifestări clinice obișnuite într-un atac AP (adaptat din [2]).
Simptome	Deseori dureri abdominale severe, nesistematice, care pot afecta și spatele, brațele și picioarele
	Greață, vărsături, constipație
	Insomnie, neliniște, anxietate, confuzie, psihoză cu halucinații și tulburări de comportament
Semne clinice	Urină mai întunecată sau mai închisă (sau portocaliu-roșiatică) atunci când este expusă la lumină
	Leziuni inconsistente ale pielii, de tip vezicule, care pot afecta zonele neacoperite ale pielii
	Hipertensiune, tahicardie, aritmie
	Neuropatie motorie periferică. Dificultăți la înghițire, retenție urinară acută sau incontinență, posibilă progresie către pareză flască sau insuficiență respiratorie
	Convulsii.

Porfirii sunt un grup de tulburări metabolice congenitale sau dobândite datorate defectelor enzimatice care joacă un rol în biosinteza hemului [3, 4]. Defectele enzimatice duc la acumularea de porfirine și/sau precursorii acestora, cum ar fi porfobilinogen (PBG) și acid delta aminolevulinic (ALA) în ficat sau în măduva osoasă, unde necesitatea și rotația ciocanelor este mai mare. Precursorii porfirinei par a fi neurotoxici, deși mecanismul exact nu a fost încă clarificat [3]. Defectele enzimei sunt cauzate de mutații ale genelor codificatoare corespunzătoare (Fig. 2). Porfiria intermitentă acută, care este cauzată de un defect parțial de PBG deaminază, este cea mai comună formă de AP în practica clinică [3].

ecran complet Figura 2: Cei opt pași în biosinteza hemului uman. Numele diferiților precursori hem sunt furnizate cu litere negre. Numele enzimelor implicate sunt date cu litere verzi. Porfirele prezentate în violet pot avea aspectul clinic al porfiriei acute. Cu toate acestea, porfirele indicate în albastru nu pot apărea acut. Porfirii prezentate cu caractere aldine au cea mai mare incidență. Porfirii subliniați sunt porfirii cutanate cu cea mai mare prevalență (adaptat din [4]).

Întrebarea 3: Care dintre următoarele măsuri nu are sens în acest stadiu?

a) Determinarea cantitativă a porfobilinogenului (PBG) și a acidului delta-aminolevulinic (ALA) în urină

b) Producerea unui CT torace-pelvis abdominal

c) Efectuarea unui examen neurologic cu măsurarea parametrilor vitezei de conducere nervoasă

d) Începutul tratamentului durerii cu morfină

e) Întreruperea tratamentului cu acid valproic

Raportul PBG/creatină la pacientul nostru este de 60,7 mmol/mmol (Normwert ®) 3-4 mg/kg/zi i. v.

b) creșterea aportului de calorii pe cale orală

c) 10 sau 20% soluție de glucoză (min. 3-5 mg/kg/zi)

d) Monitorizarea respirației, controlul neurologic și monitorizarea dezechilibrelor electrolitice

Prima măsură este oprirea oricărui tratament farmacologic care ar putea reprezenta un risc de convulsii. Acesta trebuie urmat de un tratament cu hemarginat (3-4 mg/kg IV timp de 30-40 minute o dată pe zi) timp de cel puțin patru zile [2-4]. Hemarginatul acționează în principal prin inhibarea ALA sintazei în ficat (Fig. 2), care inhibă formarea precursorilor de porfirină neurotoxici.

Cursul clinic la pacientul nostru este slab datorită înrăutățirii rapide a unei tetrapareze foarte dureroase, în ciuda începerii tratamentului cu 150 mg hemarginat pe zi. Cu toate acestea, se poate observa un răspuns biologic adecvat la tratament (normalizarea valorii PBG urinare). Întreruperea tratamentului împotriva durerii se dovedește a fi foarte dificilă în ciuda ajutorului colegilor noștri de la unitatea de îngrijire paliativă. Este complicată și mai mult de pneumonia de aspirație, care duce la depresie respiratorie. Deoarece pacientul și-a exprimat în mod repetat dorința de a muri și de a întrerupe tratamentul, aranjăm un tratament paliativ la cererea ei și a familiei sale. La 28 de zile după ce a fost internată la spital, ea moare în prezența rudelor sale. Autopsia efectuată confirmă bronhopneumonia severă în ambele câmpuri pulmonare, ceea ce ar putea explica moartea ei.

discuţie

Triada simptomelor constând în convulsii, simptome neuroviscerale inexplicabile (dureri abdominale, parestezie dureroasă) și hiponatremie este un indiciu clar al porfiriei. În practică, valoarea PBG în urină este determinată folosind o probă proaspătă de 10 ml de urină protejată de expunerea la lumină. Rezultatele sunt evaluate în raport cu concentrația de creatinină în urină. Nu este necesară recoltarea de urină 24 de ore și ar întârzia inutil diagnosticul [5]. În Elveția, nivelurile de urină sunt determinate în Centrul Național de Referință al Spitalului Orășenesc Triemli din Zurich și tratate ca o urgență. În ceea ce privește terapia, se recomandă contactarea unui spital universitar (în Elveția francofonă: Centre des Maladies Moléculaires [Centrul pentru Boli Metabolice] CHUV și/sau Service d'Hématologie [CHUV/HUG) și/sau contactarea directă a centrului național de referință (Triemli Spital, Zurich, Dr. med. Anna Minder sau Dr. Jasmin Barman-Aksözen).

În timpul diagnosticului, un atac AP poate fi distins de otrăvirea cu plumb prin determinarea valorii ALA în urină. Într-adevăr, prezentarea clinică este similară pentru ambele evenimente. Totuși, otrăvirea cu plumb este asociată numai cu un nivel crescut de ALA în urină, nivelul PBG rămânând în intervalul normal. Dacă nivelul PBG în urină este crescut, diagnosticul AP și subtipul său sunt confirmate prin determinarea nivelurilor de porfirină din sânge, urină și scaun. Activitatea enzimatică a deaminazei PBG este apoi determinată și se efectuează o scanare cu fluorescență plasmatică, care oferă informații despre intensitatea blocului enzimatic [5, 6].

La pacientul nostru, activitatea eritrocitului PBG deaminază a fost normală după detectarea unei valori crescute a PBG în urină, care a argumentat împotriva unei porfirii acute intermitente, în timp ce scanarea fluorescenței plasmatice a arătat un vârf la o lungime de undă de 625,5 nm, ceea ce sugerează o Porphyria variegata. La căutarea unei mutații a genei PPOX, care codifică protoporfirinogen oxidaza, s-a găsit în exonul 11 ​​o mutație patogenă în sens heterozigot. Ca urmare, familiei i s-a oferit consiliere genetică pentru a depista persoanele care ar putea dezvolta sau transmite boala. Porphyria variegata este o formă mixtă (Fig. 2), care poate apărea sub formă de atacuri acute cu afectare inconsistentă a pielii [3]. Tratamentul pentru o criză AP este același, indiferent de subtipul observat. Acesta constă în administrarea intravenoasă de 3-4 mg de hemarginat/kg/zi timp de cel puțin patru zile.

Răspuns:

Întrebarea 1: d; Întrebarea 2: e; Întrebarea 3: b; Întrebarea 4: e, Întrebarea 5: e.

---