Fremanezumab (Ajovy®)
Indicație și mecanism de acțiune aprobate
Fremanezumab (Ajovy®) este aprobat pentru profilaxia migrenei la adulții cu cel puțin patru zile de migrenă pe lună.
Fremanezumab este un anticorp IgG2Δa/human monoclonal umanizat obținut dintr-o celulă precursoră murină, care este produs în celulele ovarului de hamster chinezesc (CHO) utilizând tehnologia ADN-ului recombinant. Se leagă selectiv peptida legată de gena calcitoninei (CGRP) și previne ambele izoforme CGRP (α- și β-CGRP) să se lege de receptorul CGRP, care joacă un rol central în fiziopatologia migrenelor. CGRP este o neuropeptidă care reglează transmisia semnalului nociceptiv și acționează ca un vasodilatator. Nivelurile de CGRP cresc în timpul unui atac de migrenă și revin la normal pe măsură ce durerea de cap dispare.
Fremanezumab se administrează subcutanat în abdomen, coapsă sau în exteriorul brațului superior sau în zona feselor. Pacienții trebuie să se autoadministreze fremanezumab după o pregătire adecvată. Sunt disponibile două opțiuni de dozare: 225 mg o dată pe lună (doza lunară) sau 675 mg la fiecare trei luni (dozare trimestrială). Dacă se schimbă regimul de dozare, prima doză din noul regim trebuie administrată la următoarea dată programată de administrare a regimului de dozare anterior.
Fremanezumab trebuie păstrat la frigider la 2-8 ° C. Medicamentul poate fi păstrat fără frigider până la 24 de ore la o temperatură de până la 25 ° C.
Lansa
Fremanezumab (Ajovy®) este pe piața germană în această indicație din 15 mai 2019.
evaluare
Fremanezumab este asta al treilea anticorp monoclonal care este direcționat în mod specific împotriva neuropeptidei calcitoninei-genei-asociate-peptidei (CGRP), care declanșează migrenele. Fremanezumab a redus zilele medii de migrenă în studiile de fază III cu 3,4-3,7 pe lună (pentru migrenă episodică, EM) sau cu 4,9-5,0 pe lună (pentru migrenă cronică, CM). Placebo a redus zilele de migrenă cu 2,2 și respectiv 3,2 pe lună. Diferența dintre fremanezumab și placebo a atins semnificație statistică. Luarea lui Fremanezumab a fost o reducere de cel puțin 50% în zilele lunare de migrenă la 37,6-40,8% dintre pacienții cu CM (comparativ cu 18,1% cu placebo; NNT 4-5 la trei luni) și la 44,4–47,7% dintre pacienții cu EM (comparativ cu 27,9% pentru placebo; NNT = 5-6 la trei luni). Fremanezumab a redus, de asemenea, numărul de zile în care medicamentul pentru migrenă acută a fost necesar statistic semnificativ mai semnificativ decât placebo: în CM cu o medie de 3,7-4,2 zile față de 1,9 zile pentru placebo, în EM cu o medie de 2,9 -3 zile versus 1,6 zile pentru placebo. Efecte secundare, cum ar fi reacții locale la locul injectării - durere, indurație, eritem - s-a produs foarte des.
Eficacitate în studiile de înregistrare
Fremanezumab a fost investigat în două studii de fază III multicentrică, dublu-orb, randomizate, controlate cu placebo, de fază III, efectuate la pacienți cu migrenă episodică (EM) și cu migrenă cronică (CM).
Studiul de fază III la pacienții cu EM (Studiul 1) a inclus 875 pacienți (742 femei, 133 bărbați) care au avut 6-14 zile de cefalee pe lună în faza de screening și care au avut sau au avut migrene cu sau fără aură pe cel puțin patru dintre ei ați luat un triptan sau ergotamină. Pacienții care au utilizat toxină botulinică în cele patru luni anterioare screeningului, au utilizat opioide sau barbiturice mai mult de patru zile în faza de screening sau nu au răspuns la ≥ 2 medicamente pentru profilaxia migrenei au fost excluși. Pacienții au fost randomizați într-unul din cele trei brațe de tratament: 675 mg fremanezumab la fiecare trei luni și o injecție placebo la fiecare patru săptămâni între două doze de fremanezumab (n = 291); Fremanezumab 225 mg o dată pe lună (n = 290) sau placebo lunar (n = 294). Mediana avea 42 de ani (interval: 18 până la 70 de ani). Frecvența medie a migrenei la momentul inițial a fost de aproximativ nouă zile de migrenă pe lună. Utilizarea medicației acute pentru cefalee a fost permisă în timpul studiului și aproximativ 21% dintre pacienți și-au continuat medicația preventivă concomitentă (de exemplu, beta-blocante, blocante ale canalelor de calciu, antidepresive, anticonvulsivante).
Modificarea medie a numărului de zile de migrenă pe lună a fost înregistrată ca obiectiv principal. Obiective secundare incluse A. rata de răspuns (proporția pacienților care au obținut o reducere de cel puțin 50 la sută a migrenei zilnice pe lună) și modificarea medie a numărului de zile la medicamentele acute pentru cefalee comparativ cu începutul studiului. În plus, afectarea migrenei a activității zilnice a fost evaluată folosind chestionarul de evaluare a dizabilității migrenei (MIDAS).
În studiu, fremanezumab a redus numărul zilelor lunare de migrenă și numărul de zile pe lună cu medicamente acute pentru cefalee, la ambele doze, semnificativ statistic mai mult decât placebo. Cu fremanezumab, statistic semnificativ mai mulți pacienți au obținut o reducere de cel puțin 50% a numărului de zile lunare de migrenă decât cu placebo, dar aceasta a fost de doar 44,4-47,7% dintre pacienți, comparativ cu 27,9% dintre pacienții cu placebo. Aceasta corespunde unui număr necesar pentru a trata (NNT) de 5-6 la trei luni. Diferența față de placebo a fost, de asemenea, semnificativă statistic în ceea ce privește afectarea activității zilnice (Tabelul 1). Nu au existat diferențe relevante în ceea ce privește eficacitatea între cele două doze evaluate.
În studiul HALO (Studiul 2), 1.130 pacienți cu CM (991 femei, 139 bărbați) au fost randomizați într-unul din cele trei brațe de tratament: 675 mg de fremanezumab ca doză inițială, urmată de 225 mg de fremanezumab o dată pe lună (n = 379); 675 mg fremanezumab la fiecare trei luni și o injecție placebo la fiecare patru săptămâni între două doze de fremanezumab (n = 376) sau injecții lunare de placebo (n = 375). Criterii de includere incluse Migrena timp de cel puțin douăsprezece luni și ≥ 15 zile de durere de cap/lună și din care ≥ 8 zile de migrenă/lună în ultimele 28 de zile. Un maxim de 30% dintre pacienții cu medicamente profilactice pentru migrenă timp de cel puțin două luni înainte de includerea în studiu li s-a permis să continue. Pacienții care au utilizat toxină botulinică în cele patru luni anterioare screening-ului, care au utilizat opioide sau barbiturice mai mult de patru zile în faza de screening sau care nu au răspuns la două până la patru profilaxii medicamentoase pentru migrenă au fost excluși.
Pacienții median au avut 40 de ani în brațele cu galcanezumab și 41 de ani în brațul placebo. Frecvența medie a migrenei la momentul inițial a fost de aproximativ nouă zile de migrenă pe lună. Utilizarea medicamentelor acute pentru cefalee a fost permisă în timpul studiului și aproximativ 21% dintre pacienți și-au continuat medicația preventivă concomitentă (de exemplu, blocante beta, blocante ale canalelor de calciu, antidepresive, anticonvulsivante). Frecvența medie a migrenelor la începutul studiului a fost de aproximativ 16 zile de migrenă pe lună, iar medicația specifică migrenei a fost luată în medie 11 zile pe lună.
Obiectivul primar înregistrat a fost modificarea medie a numărului de zile de cefalee pe lună, cu severitate cel puțin moderată sau utilizarea medicamentelor acute specifice migrenei (triptani sau ergotamină). Obiective secundare incluse A. rata de răspuns (proporția pacienților care au obținut o reducere de cel puțin 50 la sută a zilelor de migrenă pe lună) și modificarea medie a zilelor de migrenă pe lună și numărul de zile pe care s-a administrat medicamentul pentru cefalee acută comparativ cu începutul studiului. În plus, afectarea generală cauzată de cefalee a fost evaluată folosind chestionarul cu șase articole-Cefalee-Impact-Test (HIT-6).
Și în acest studiu au existat diferențe semnificative între cele două scheme de dozare de fremanezumab comparativ cu placebo în ceea ce privește criteriile de eficacitate relevante pentru pacient, cum ar fi A. reducerea zilelor lunare de medicație acută, rata de răspuns și afectarea activității zilnice (Tabelul 2). Fremanezumab a redus numărul zilnic mediu de migrenă lunar cu 4,9-5 zile și dureri de cap cu severitate cel puțin moderată cu 4,3-4,6 zile. Diferența față de placebo a fost semnificativă statistic. Cu toate acestea, sub fremanezumab doar 37,6% și 40,8% dintre pacienți au obținut o reducere de cel puțin 50% a numărului de zile de migrenă pe lună, comparativ cu 18,1% dintre pacienții care au primit placebo. Aceasta corespunde unui NNT de 4-5 la trei luni. Diferența față de placebo a fost, de asemenea, semnificativă statistic în ceea ce privește afectarea generală cauzată de cefaleea (HIT-6). Nu au existat diferențe relevante în ceea ce privește eficacitatea între cele două scheme de dozare evaluate.
Pacienții care au finalizat studiile de înregistrare de fază III au fost incluși într-un studiu dublu-orb pe termen lung, împreună cu alți 300 de pacienți (aproximativ jumătate dintre aceștia cu CM și EM). Ei (n = 1889) au fost randomizați într-un raport de 1: 1 la următoarele două brațe de tratament: pacienții cu CM au primit o doză inițială de 675 mg fremanezumab și unsprezece doze lunare de 225 mg fremanezumab sau 675 mg trimestrial timp de douăsprezece luni, în timp ce pacienții cu EM Fremanezumab 225 mg lunar sau 675 mg trimestrial. S-au evaluat siguranța și tolerabilitatea pe termen lung a fremanezumab. Se spune că un total de 79% dintre pacienți au finalizat perioada de tratament de douăsprezece luni a studiului. Folosind cele două regimuri de dozare combinate, o reducere a zilelor lunare de migrenă de 6,6 în comparație cu valoarea inițială în studiul pivot 1 și în studiul 2 ar fi trebuit realizată după 15 luni. Se spune că rata de răspuns de 50% la sfârșitul studiului a fost de 61%. În plus, nu ar fi trebuit să apară semnale de siguranță în timpul perioadei de tratament 1 .
Efecte secundare selectate
Foarte des la locul injectării apar reacții locale: durere, indurație, eritem; Mâncărime la locul injectării frecvent; Erupții la locul injectării ocazional.
Trei decese au fost raportate în studiile pivot, dintre care unul a fost de origine cerebrovasculară, dar a avut loc la 300 de zile după ultima doză de fremanezumab. Evenimentele adverse cardiovasculare grave au apărut la fel de frecvent la mai puțin de 1% dintre pacienți în general în studiile de fază III controlate cu placebo cu fremanezumab și placebo. Hipertensiunea arterială a fost raportată la unsprezece pacienți cu fremanezumab și patru la placebo, tahicardie la trei pacienți fiecare, palpitații și ritm cardiac crescut la trei pacienți cu fremanezumab și doi pacienți la placebo și crize hipertensive la doi pacienți cu fremanezumab și niciun pacient cu placebo. În cohorta de siguranță, 56% au avut cel puțin un factor de risc cardiovascular sau cerebrovascular, dintre care cel mai frecvent au fost obezitatea, utilizarea contraceptivelor hormonale, bolile cardiovasculare anterioare, hipertensiunea arterială și tulburările de metabolizare a lipidelor.
Indiferent de sistemul de organe, evenimentele adverse au apărut numeric mai frecvent la pacienții cu vârsta cuprinsă între 65 și 70 de ani decât la pacienții mai tineri, indiferent de sistemul de organe. În timpul studiului dublu-orb pe termen lung, a apărut tromboză venoasă profundă la doi pacienți și un atac ischemic tranzitor, hipertensiune și tromboză venoasă a extremităților la fiecare pacient.
Avertismente/contraindicații/interacțiuni selectate
Pacienții vârstnici (> 75 de ani) nu au fost incluși în studiu; între 65 și 70 de ani, doar 61 dintr-un total de 2512 pacienți au fost tratați cu fremanezumab în toate studiile controlate cu placebo (fazele II și III) și în studiul pe termen lung.
Participarea la studiile clinice a inclus A. Exclude: pacienții cu infarct miocardic preexistent, accident vascular cerebral, tromboză venoasă profundă, atacuri ischemice tranzitorii și embolie pulmonară, precum și pacienți cu boli cardiovasculare grave. Nu sunt disponibile date privind eficacitatea sau siguranța pentru aceste grupuri de pacienți.
Informatii suplimentare
Pe 15 mai 2019, IQWiG a fost însărcinată să evalueze beneficiul suplimentar, asupra căruia va decide G-BA. În cazul în care AkdÄ își exprimă opinia, aceasta va fi publicată pe site-ul AkdÄ.
sursă
Raportul european de evaluare publică (EPAR) Ajovy®, publicat la 17 aprilie 2019. Aceste informații nu pretind a fi exhaustive. Nu se poate oferi nicio garanție pentru corectitudinea dozelor indicate.
notă de subsol
1 Studiul nu a fost publicat; se desfășura încă în momentul aprobării, astfel încât limita de date din 31 mai 2017 a fost luată în considerare pentru aprobare. Informațiile provin din informațiile despre produs în limba germană (data publicării 17.04.2019).
Sugestii
Medicamentele marcate cu un triunghi negru (▼) fac obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru permite identificarea rapidă a noilor cunoștințe de securitate. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt încurajați să raporteze orice reacție adversă suspectată.
„Medicamentele noi” sunt informații de la comisia de medicamente a profesiei medicale germane (AkdÄ) privind medicamentele nou aprobate sau despre indicațiile nou aprobate. Scopul este de a oferi medicilor informații în timp util cu privire la aceste medicamente, inițial la Lansa precum și după evaluarea timpurie a beneficiilor de către Comitetul mixt federal (G-BA) (secțiunea 35a (1) SGB V). „Noi medicamente” la lansare conține informații bazate pe Raportul public european de evaluare (EPAR) de la Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și alte date din studiile clinice disponibile la lansare. După finalizarea evaluării timpurii a beneficiilor, beneficiul suplimentar al noului medicament și semnificația sa terapeutică sunt prezentate pe baza evaluării dosarului IQWiG, a declarației AkdÄ și a deciziei G-BA în contextul evaluării timpurii a beneficiilor („Actualizare - noi medicamente”).
online în avans
Acest articol a fost pre-publicat online pe 9 iulie 2019.