Glicozide cardiace - Biologie

Cand Glicozide cardiace sau mai bine glicozide cardiace Aceasta descrie un grup de substanțe active care sunt capabile să dezvolte un efect asupra inimii care crește impactul (inotrop pozitiv) și scade ritmul cardiac (bradicardiac). Din punct de vedere chimic, aceste ingrediente active se caracterizează prin faptul că conțin trei zaharuri deoxi naturale, care sunt legate glicozidic de un derivat de steroizi (sau derivați ai gonanului). Numai digoxina și digitoxina au o semnificație clinică astăzi. Adesea glicozidele cardiace sunt pur și simplu numite digitală pe baza degetarului, care conține aceste substanțe.

biologie

Proprietăți chimice

Aceste glicozide steroidice constau dintr-un aglicon, de exemplu digitoxigenina (dintr-o coloană vertebrală a steroizilor și un inel lactonat nesaturat), care este legată glicozidic de unu până la patru zaharuri deoxi, de exemplu digitoxoză. Un inel de lactonă cu cinci membri (γ-lactonă) se numește cardenolidă, iar un inel de lactonă cu șase membri (δ-lactonă) se numește bufadienolidă. Se mai numesc steroizi cardiotonici. Polaritatea deoxisugarilor determină solubilitatea în apă sau grăsime a glicozidelor cardiace, care are efecte considerabile asupra absorbției atunci când este administrată oral. Deoarece digoxina are un grup OH suplimentar, polaritatea sa este mai mare decât cea a digitoxinei. Prin urmare, digoxina este mai puțin absorbită în intestin decât digitoxina. Cu toate acestea, această resorbție slabă este compensată de o excreție mai rapidă în rinichi, ceea ce înseamnă o mai bună controlabilitate. În cazul insuficienței renale, doza de digoxină trebuie ajustată, ceea ce la rândul său nu este necesar cu digitoxina. La pacienții mai în vârstă cu funcție renală incertă, digitoxina este, prin urmare, preferată, în ciuda controlabilității sale slabe.

Apariție naturală

Se cunosc aproximativ 200 glicozide cardiace (așa-numitele cardenolide). Le puteți găsi la diferite specii de plante, dar și la unele vertebrate (șerpi, broaște).

plante, care conțin glicozide cardiace sunt de exemplu:

Sub nume Glicozide digitale În medicină și farmacie, glicozidele cardiace ale degetului de lână (Digitalis lanata) și degetarul roșu (Digitalis purpurea) care au un impact asupra funcției inimii. Acestea includ Lanatosid A - E, Digitoxin, Digoxin, Gitoxin și Purpureaglycosid A și B. Digitoxin (de la Digitalis purpurea) și digoxină (din Digitalis lanata).

Specii de animale, care produc glicozide cardiace:
Glicozidele cardiace apar ca așa-numitele bufadienolide (de ex. Bufalin, Marinobufagenin, Proscillaridin) în pielea unor specii de broaște ca o otravă de apărare. La fel ca strofantinele, acestea au fost folosite ca otrăvuri cu săgeți.

Pe baza structurii bine cunoscute a steroizilor glicozidelor cardiace, s-a presupus că organismul uman poate produce el însuși astfel de substanțe. În ultimii ani au fost izolate cel puțin șase astfel de substanțe, dintre care cele mai multe sunt produse în glanda suprarenală. Unii dintre acești hormoni steroizi par a fi implicați în reglarea tensiunii arteriale. Glicozidele cardiace endogene izolate cunoscute sunt:

  • un izomer 11β-hidroxi de ouabain (Hamlyn 1991/2003)
  • 19-norbufalin
  • Marinobufagenin
  • Inhibitor asemănător proscillaridinei
  • Inhibitor asemănător digoxinei

efect

Glicozidele digitale determină inima să crească forța de contracție (inotropă pozitivă), să reducă frecvența bătăilor (cronotropă negativă), să încetinească sau să facă conducerea mai dificilă (dromotropă negativă) și, prin scăderea pragului stimulului, promovează generarea excitării (batmotropă pozitivă). Prin urmare, ele pot fi utilizate pentru tratarea insuficienței cardiace sau a tahicardiei supraventriculare, în special a fibrilației atriale tahicardice. Cu toate acestea, efectul pozitiv bathmotropic (accelerarea formării excitației) al glicozidelor digitale are un efect dezavantajos, care poate duce la aritmii cardiace și fibrilație ventriculară în caz de supradozaj.

Inhibarea ATPazei de sodiu-potasiu, un transportor activ, legat de membrană, duce la o creștere a concentrației intracelulare de sodiu. Concentrația de sodiu intra și extracelular converge, ceea ce elimină gradientul de concentrație necesar pentru transportul calciului din celulă din schimbătorul de sodiu-calciu. Calciul rămâne din ce în ce mai mult în celulă și crește contractilitatea.

Cu toate acestea, întrucât celulele musculare cardiace ale unei persoane cu insuficiență cardiacă conțin prea mult calciu („supraîncărcare cu calciu”, ceea ce duce la o reducere a contractilității), a fost până de curând un paradox de neînțeles de ce o creștere suplimentară a conținutului de calciu celular poate duce la o creștere a contractilității.

O posibilă ipoteză explicativă: Izoformele α2 și α3 ale pompelor de sodiu-potasiu sunt localizate împreună cu schimbătoarele de sodiu-calciu direct deasupra poalelor depozitului de calciu al celulei (reticul sarcoplasmatic). Această unitate funcțională se numește mosom plasmatic. Ca rezultat, concentrația locală de sodiu sau calciu poate fi crescută numai prin inhibarea a relativ puține pompe de sodiu-potasiu prin glicozide cardiace, ceea ce stimulează reticulul sarcoplasmatic să elibereze cantități semnificativ mai mari de calciu la proteinele contractile (de exemplu, cu fiecare bătăi ale inimii) fără ca concentrația totală de sodiu și calciu din celulă să se schimbe semnificativ. Acest lucru este mai probabil să fie reglat de izoforma α1 a pompei de sodiu-potasiu. Mosomii plasmatici au fost deja demonstrați pentru celulele nervoase și celulele musculare arteriale (Blaustein și colab. 2002 și 1998) și sunt probabil prezenți și în celulele scheletice și ale inimii (He și colab. 2001, James și colab. 1999).

Autorii principali nu au fost informați. Vă rugăm să îi anunțați.

Concentrații scăzute, adică fiziologice, de g-strofantin duc la opusul singurului mecanism de acțiune recunoscut până în prezent, adică la stimularea pompei de sodiu-potasiu (aproximativ 50 de studii, de exemplu Gao și colab. 2002 [1] sau Balzan și colab. 2007 [2]) cu o reducere rezultată a conținutului celular de sodiu și calciu. Acest lucru poate duce la un efect inotrop negativ ca la un preparat nitro (Belz și colab., 1984, asupra persoanelor sănătoase pentru inimă [3]) sau, de asemenea, la un efect inotrop pozitiv (Dohrmann și Schlief-Pflug 1986, la pacienții cu inimă [4]) (probabil în funcție de situația inițială a concentrației de calciu a celulelor musculare ale inimii).

K-strophanthin poate stimula și pompa Na-K (Repke 1963, Giunta și colab. 1985 [5]. Digoxina, totuși, nu poate face acest lucru (Balzan și colab. 2007 [2]). Acest lucru explică, de exemplu, efectele opuse ale strofantinului și digoxina în angina pectorală, unde strofantinul are un efect pozitiv asupra ECG și a frecvenței convulsiilor (inclusiv Salz & Schneider 1985 [6], Kubicek & Reisner 1973 [7]), digoxina este cunoscută ca fiind negativă (inclusiv Kubicek și Reisner 1973 [8]).

Glicozidele cardiace au o influență suplimentară asupra sistemului nervos central: nucleii centrali ai nervului vag sunt stimulați și baroreflexul din trunchiul creierului este sensibilizat [9]. Acest lucru explică efectele cronotrope și dromotrope negative ale glicozidelor cardiace. Aceste efecte apar deja în concentrații prea mici pentru a influența pompa de sodiu-potasiu.

Glicozidele cardiace sunt adesea administrate în combinație cu inhibitori ai ECA și/sau beta-blocante și/sau diuretice.

Farmacocinetica

Atât digoxina cât și digitoxina pot fi luate sub formă de tablete. Cu digoxina, excreția are loc prin rinichi cu un timp de înjumătățire de 1,5 zile, cu digitoxină prin rinichi și bilă, cu reluarea în intestin (circulație enterohepatică) care duce la un timp de înjumătățire de 7 zile. Prin urmare, digoxina este de obicei preferată, având în vedere toxicitatea sa potențială. Digoxina nu trebuie utilizată în caz de insuficiență renală, în timp ce digitoxina este contraindicată numai în cazul insuficienței hepatice și renale combinate.

Strofantina se administrează intravenos datorită absorbției sale slabe, dar în prezent nu mai are relevanță clinică/terapeutică. De asemenea, este eliminat prin rinichi.

Timpul de înjumătățire lung înseamnă că o doză inițială mai mare decât doza zilnică de întreținere ulterioară este inițial necesară pentru saturație.


Deoarece puterea glicozidelor cardiace poate fi influențată de multe medicamente, precum și de concentrațiile fluctuante de electroliți și, în plus, acestea au doar un domeniu terapeutic restrâns, acestea ar trebui utilizate în doze individuale cu o monitorizare atentă a nivelului sanguin. Acest lucru se aplică în special glicozidelor digitale (digoxină, digitoxină), unde zonele terapeutice și toxice se pot suprapune uneori chiar.

În trecut, așa-numitele unități de cobai MSE au fost utilizate pentru a determina cantitatea de glicozide cardiace, care au fost derivate din efectul toxic asupra cobaiilor.

După decenii de utilizare în medicină pentru tratamentul „inimii slabe a bătrâneții” (insuficiență cardiacă), glicozidele cardiace ocupă din ce în ce mai mult spatele, deoarece s-a demonstrat că pot avea doar un efect benefic asupra simptomelor; un efect asupra mortalității nu a fost dovedit. (Studiu DIG și RADIANCE)

Intoxicaţie

Un supradozaj se manifestă de obicei în aritmii cardiace (70%); acestea sunt în mare parte ventriculare. În plus, pot apărea tulburări vizuale, de obicei vedere galben-verzui, dar și efecte secundare gastro-intestinale (greață, vărsături).

Intoxicația este tratată cauzal prin inhibarea absorbției suplimentare prin spălarea gastrică și administrarea de cărbune activat, precum și o întrerupere a circulației entero-hepatice cu colestiramină pentru a crește excreția de digitoxină. Există, de asemenea, posibilitatea de a da antidot digital, un fragment de anticorp Fab de la oi care este îndreptat împotriva digoxinei. Acest anticorp este capabil să se lege și să inactiveze glicozida liberă. Deoarece aceasta este o proteină care este străină organismului, există riscul declanșării reacțiilor alergice până la șoc anafilactic atunci când se utilizează acest antidot, motiv pentru care toleranța trebuie verificată folosind un test intracutanat și conjunctival înainte de administrare.

Terapia ulterioară a intoxicației este simptomatică. Mai presus de toate, tulburările electrolitice și aritmiile cardiace trebuie echilibrate.