Hepatită; Mai mult - 20131 - Helmut K

Nu toți alcoolicii cu ficat gras dezvoltă steatohepatită sau ciroză hepatică pe măsură ce boala progresează. Metoda de alegere pentru diagnosticarea fibrozei hepatice este Fibroscan, iar pentru bolile hepatice suplimentare, biopsia. Dacă vă abțineți de la alcool, ficatul gras poate regresa și ciroza poate rămâne stabilă mulți ani. În cazul steoatohepatitei severe legate de alcool, pot fi utile și alte măsuri specifice.

Boala hepatică alcoolică (ALE) este în continuare cea mai frecventă boală hepatică din Europa și Germania. Potrivit calculelor Oficiului Central German pentru Probleme de Dependență (DHS), aproximativ 20.000 de persoane mor în fiecare an în Germania ca urmare a ALE. Cu toate acestea, numărul cazurilor nedeclarate de ciroză hepatică alcoolică (ALZ) pare a fi mai mare. Un studiu francez recent publicat folosind Fibroscan a arătat că aproximativ 7% din 1.190 de persoane sănătoase selectate aleatoriu aveau fibroză hepatică avansată sau ciroză hepatică. ALE este astfel cea mai frecventă și mai gravă consecință a abuzului cronic de alcool.

Secvența ALE trece prin steatoză la steatohepatită alcoolică (ASH) sau direct de la steatoză prin fibrogeneză silențioasă la fibroză și ciroză. Carcinomul hepatocelular (HCC) se dezvoltă în 1-2% din ALZ pe an. Fiziopatologia ALE este discutată pe scurt mai jos. Aspectele clinice, diagnostice, prognostice și terapeutice ale ALE sunt, cu toate acestea, centrul acestei imagini de ansamblu, alcoolul fiind, de asemenea, discutat ca factor de modulare în alte boli hepatice.

Factori de risc

Factorii de risc pentru ALE includ:

hepatită

Figura 1: Ani de viață ajustați pentru dizabilitate (DALY) la 100.000 de locuitori din cauza abuzului de alcool conform datelor OMS 2004 (sursa: Wikipedia)

Figura 2: Consumul per capita de alcool pur în litri la persoanele cu vârsta peste 15 ani (sursa: Wikipedia)

Patogenia ALE

Deși peste 90% dezvoltă ficat gras cu mai mult de 60 g de alcool pe zi, doar o treime dintre acești pacienți dezvoltă steatohepatită alcoolică (ASH) și doar 10-20% sunt diagnosticați cu ALZ. Factorii genetici pot juca un rol important aici, gena PNPLA3 fiind găsită recent ca factor de risc.

Ficatul gras: diverse mecanisme explică boala ficatului gras:

  1. O creștere a NADH datorită oxidării alcoolului. Potențialul redox modificat al ficatului favorizează sinteza acizilor grași și a trigliceridelor și inhibă β-oxidarea.
  2. Un aflux crescut de acizi grași din țesutul adipos și din intestine.
  3. O inhibare a kinazei activate cu adenozin monofosfat (AMPK) și, astfel, a crescut lipogeneza și a redus lipoliza prin inhibarea receptorului activat proliferant peroxizom a (PPARa) și prin stimularea proteinei de legare a elementului de reglare a sterolului 1c (SREBP1c). e) Deteriorarea mitocondriilor și microtubulilor de către acetaldehidă (AA) cu perturbarea oxidării acizilor grași și acumularea lipoproteinelor cu densitate foarte mică (VLDL) și perturbarea excreției de grăsime din ficat.

Steatohepatita: Mecanismele fiziopatologice care duc de la ficatul gras la Cenușă sunt complexe și includ:

  1. Efecte mediate de AA. AA se leagă de proteine ​​și ADN, duce la tulburări funcționale și la generarea de autoantigeni cu activarea sistemului imunitar. AA dăunează mitocondriilor și neutralizează glutationul.
  2. Specii reactive de oxigen (ROS) cu peroxidare lipidică și aducte ADN. ROS se formează în special prin citocromul indus P4502E1 (CYP2E1), probabil unul dintre cele mai importante mecanisme fiziopatologice ale ALE.
  3. Citokine proinflamatorii. AA și ROS stimulează căile de semnalizare precum NFκB, STAT-JAK și JNK cu sinteza mediatorilor inflamatori precum TNFα, interleukinele și osteopontinul.
  4. Modificări ale microflorei intestinale cu creșterea permeabilității mucoasei, endotoxicemie ulterioară și activarea celulelor Kupffer. Rezultatul este infiltrarea leucocitelor, producerea ROS și deteriorarea celulelor hepatice.
  5. o cale metabolică proteazomică ubiquitin deteriorată, care este responsabilă, printre altele, de apariția corpurilor gânditoare Mallory.

Fibroză: pacienții cu ASH pot dezvolta fibroză progresivă. De obicei, fibroza din ALE este perisinusoidală și pericentrală. AA activează celulele stelate hepatice pentru a produce colagen. Celulele stelare eliberează mediatori de fibroză (TGFβ1, PDGF), citokine (leptină, angiotensină II, interleukină 8, TNFα), mediatori solubili (NO) și ROS. ROS stimulează căile de semnalizare intracelulară profibrogenă în celulele stelate, cum ar fi ERK, PI3K/AKT și JNK. ROS, de asemenea, reglează în sus TIMP-1 și scade acțiunea metaloproteinazelor, ceea ce duce la acumularea de colagen. În ce măsură este importantă tranziția dintre epiteliu și mezenchim este încă neclară.

Hepatocarcinogeneza: alcoolul stimulează hepatocarcinogeneza prin diferite mecanisme:

  1. ciroză
  2. Inducerea CYP2E1, producția ROS și generarea de produse de peroxidare a lipidelor, cum ar fi 4-hidroxinonenal, legarea acestuia de ADN și apariția de aducti eteno-ADN exociclici extrem de cancerigeni.
  3. Legarea AA de ADN.
  4. Mediu inflamator.

Patomorfologia ALE

Spectrul morfologic al bolii hepatice alcoolice include:

  1. steatoza,
  2. leziuni hepatocelulare în sensul balonării,
  3. infiltratele inflamatorii în sensul unei CENUSI,
  4. diferite grade de fibroză lobulară, care se pot dezvolta în ciroză.

Aceste modificări histologice pot fi prezente singure sau în combinație. Într-un studiu la scară largă cu pacienți care au fost examinați pentru dependență de alcool sau boală hepatică alcoolică, 14% au avut ficat normal, 28% steatoză pură, 20% fibroză cu sau fără steatoză și 8,5% hepatită alcoolică și ciroză în 29%.

CENUSA se caracterizează prin prezența simultană a steatozei, balonării hepatocelulare și infiltratelor inflamatorii cu neutrofile polimorfe. Corpurile gânditoare Mallory și megamitocondriile sunt adesea găsite.

Dezvoltarea fibrozei este un eveniment cheie în ALE, care este condiția prealabilă pentru progresia către ciroză. Atât cenușa, steatoza, cât și amploarea fibrozei sunt factori predictivi în mod independent pentru progresia fibrozei. Pacienții cu steatohepatită alcoolică au cel mai mare risc de progresie a fibrozei în aproximativ 40% din toate cazurile. Ciroza micronodulară se formează apoi la sfârșitul secvenței.

Diagnosticul histologic al ALE necesită o biopsie hepatică. Nu orice pacient are nevoie de acest lucru, deoarece este o procedură invazivă cu morbiditate. Indicația clară pentru biopsia hepatică nu este stabilită cu certitudine în practica de rutină. Pacienții cu boală hepatică suplimentară trebuie cu siguranță biopsiată. O biopsie pentru ASH este, de asemenea, indicată dacă situația de coagulare o permite, deoarece există forme specifice de terapie aici. Histologia ficatului permite apoi un prognostic corespunzător al bolii. O mortalitate crescută de cel puțin 50% a fost demonstrată la pacienții cu diagnostic histologic de ASH severă sau ciroză.

Diagnostic

Diagnosticul clinic și de laborator

Majoritatea pacienților cu boală hepatică alcoolică moderată sunt asimptomatici. Unii pacienți prezintă semne de abuz crescut de alcool, cum ar fi: B. hipertrofie parotidă, distrofie musculară, malnutriție, contractura lui Dupuytren sau semne de neuropatie periferică simetrică. Ginecomastia sau spidernaevi extinse se găsesc în principal în ALZ în comparație cu cirozele altor etiologii.

Testele de sânge de rutină ale volumului corpuscular mediu crescut al eritrocitelor (MCV) sau ale creșterii activității serice a gama glutamină transferază (GGT) indică un abuz cronic de alcool, în timp ce o creștere a activității serice a GPT, dar mai ales a GOT, poate fi un semn precoce al ALE. ALE avansat poate fi suspectat dacă există semne de disfuncție hepatică, cum ar fi: B. scăderea albuminei, un timp prelungit de protrombină sau niveluri crescute de bilirubină și trombocitopenie.

Deși niciun marker de laborator nu poate identifica în mod clar consumul cronic de alcool, transferina cu deficit de carbohidrați (CDT) și GGT sunt cei mai frecvenți markeri utilizați pentru a detecta abuzul de alcool. Sensibilitatea pentru dovezi ale consumului zilnic de alcool de peste 50 g este de 69% pentru CDT și 73% pentru GGT. Acest lucru este semnificativ mai mare decât pentru GOT de 50% sau pentru GPT de 35% și pentru MCV de 52%. Specificitatea CDT este semnificativ mai mare (92%) comparativ cu specificitățile celorlalți markeri de laborator. Măsurarea serului GGT poate fi efectuată rapid și ieftin și este adecvată în special pentru diagnosticarea precoce a abuzului de alcool crescut. Creșterea singulară a GGT de peste 200 U/l poate fi atribuită alcoolului cu o certitudine de peste 90%.

În diagnosticul diferențial, următoarele boli trebuie luate în considerare în cazul creșterii moderate a activității serice a valorii GGT:

  1. Luarea anumitor medicamente,
  2. boală hepatică grasă nealcoolică (NASH),
  3. Boala tiroidiană,
  4. Boli pancreatice și cardiace,
  5. boli neurologice rare precum ataxia Friedreich sau sindromul Guillain Barre.

GGT își pierde specificitatea în prezența altor boli hepatice, deoarece reacționează cu toate bolile hepatice. Fractura osoasă simplă a corpurilor vertebrale sau a coastelor diagnosticate în imaginea cu raze X pentru detectarea ALZ cu specificitate de peste 90% este cu mult superioară GGT, care este doar 20% specifică pentru alcool în prezența bolii hepatice.

Trebuie remarcat faptul că GGT se modifică odată cu indicele de masă corporală și este, de asemenea, specific pentru sex. În toate formele de ALE există o creștere a GOT cu o sensibilitate de 50% și o specificitate de aproximativ 80%. Aceste activități sunt rareori mai mari de 300 U/l. Coeficientul GOT la GPT (coeficientul DeRitis) este de obicei mai mare de 1 în ALE și poate fi util în diagnosticul diferențial.

Diagnostice neinvazive pentru evaluarea fibrozei hepatice

Sunt disponibile diferite teste serice combinate cu diverși biomarkeri de fibroză, în mare parte evaluați la pacienții cu hepatită C și au fost, de asemenea, examinați în ALE. Raportul GOT la trombocite (indicele APRI) a fost evaluat la peste 1.000 de pacienți cu ALE, dintre care majoritatea au fost biopsii hepatice. Sensibilitatea scorului APRI pentru fibroză a fost dată de 13,2%, specificitatea de 77,6%. 20% au fost clasificate greșit.

Fibro-testul constă în măsurarea alfa-2-macroglobulinei, haptoglobinei, GGT, ApoA1 și bilirubinei, prin care sunt incluse vârsta și sexul. La peste 220 de pacienți cu ALE confirmată de biopsie, fibrotestul a avut un AUROC de 0,98 pentru diagnostic.

Testul fibrometrului include timpul de protrombină, alfa-2-macroglobulina, acidul hialuronic și vârsta, bilirubina Hepascore, GGT, acidul hialuronic, alfa-2-macroglobulina, vârsta și sexul. Precizia diagnosticului Fibrotest, Fibrometer și Hepascores a fost comparată la pacienții cu fibroză hepatică alcoolică. Nu a existat nicio diferență în valoarea diagnosticului între aceste teste pentru fibroză avansată și ciroză. O combinație a acestor teste nu a îmbunătățit diagnosticul.

În opinia noastră, măsurarea elastografiei tranzitorii (Fibroscan) este superioară markerilor serici în diagnosticul fibrozei avansate sau a cirozei. La pacienții cu ALE, rigiditatea ficatului se corelează cu întinderea fibrozei. Valorile limită pentru fibroza F3 și F4 au fost semnificativ mai mari comparativ cu pacienții cu hepatită virală. Deoarece prezența inflamației, colestazei și congestiei hepatice interferează cu măsurarea rigidității ficatului independent de fibroză și aceste trei situații apar relativ frecvent în ALE, măsurarea rigidității ficatului ar trebui interpretată întotdeauna în legătură cu datele clinice și de laborator. Am dezvoltat un algoritm care ia în considerare acest lucru (Fig.3). Este important să subliniem că rigiditatea hepatică crescută trebuie interpretată cu precauție la pacienții cu valori ALE și GOT mai mari de 100 U/L, deoarece poate exista o creștere falsă a rigidității ficatului datorită Cenușii suprapuse. În plus, rigiditatea ficatului scade după abstinență.

Figura 3: Fluxul de lucru Heidelberg pentru diagnosticarea bolii hepatice alcoolice (ALE) (modificat de la 60)

Terapia bolii alcoolice a ficatului

Abstinența alcoolică este cea mai importantă cerință pentru tratarea ALE. Aceasta este o provocare specială pentru alcoolici. După detoxifierea cu succes a pacienților internați, trebuie urmărită terapia de înțărcare, de obicei în ambulator. Terapia cu înțărcarea constă într-o terapie pe termen lung, care poate fi susținută cu medicamente. Medicamentele disponibile sunt modulatorul receptorului de glutamat acamprosat (în Europa) și antagonistul receptorului de opiu naltrexonă (în SUA). Nalmefenul modulator al receptorului de opiu a fost de asemenea aprobat de câteva săptămâni. Nalmefenul are un efect antagonizant asupra receptorilor μ și δ și efect parțial agonizant asupra receptorului κ al receptorului de opiu.

Cu abstinența alcoolică, ficatul gras alcoolic regresează și ALZ poate fi păstrat compensat timp de mulți ani.

Terapia cu ALZ este similară cu cea a altor ciroze cu evitarea complicațiilor. Un ALZ în stadiul final este tratat cu un transplant. Condiția preliminară este un concediu alcoolic de 6 luni În 2011, 1.199 de ficat au fost transplantați în Germania, ALZ fiind cea mai frecventă indicație la 28%. Rezultatele pe termen lung sunt mai bune decât alte boli ale ficatului, cu o rată de supraviețuire la un an de 95% și o rată de supraviețuire la 5 ani de 88%. În ciuda criteriilor de selecție atentă și a tratamentului psihoterapeutic, rata de recidivă este între 10 și 20%, în funcție de definiție.

Steatohepatita alcoolică (ASH) ca tablou clinic independent

Caracteristici speciale în morfologie și clinică

ASH este un sindrom clinic cu icter și/sau ascită la pacienții care abuzează continuu de alcool. Cenușa este definită histologic ca coexistența steatozei, balonarea hepatocelulară și infiltratele inflamatorii ale neutrofilelor mononucleare polimorfe.

Histomorfologic, ASH nu diferă de NASH, deși evoluția clinică a ASH este de obicei mult mai severă. ASH este ocazional asociată cu febră, cu și fără infecție. Pierderea în greutate și malnutriția cu semne de decompensare hepatică, ascită, encefalopatie și sângerări gastro-intestinale. GOT este de obicei de două până la șase ori peste normă și mai mare decât GPT. De obicei, coeficientul este de 2 sau mai mare. Pacienții cu ASH severă dezvoltă cu ușurință infecții bacteriene, insuficiență renală acută datorată sindromului hepatorenal de tip 1.

Estimarea prognozei

Diferite modele de prognoză s-au stabilit în ASH severă. Funcția de discriminare Maddrey (DF) ia în considerare coagularea sângelui (timpul de protrombină) și bilirubina serică. Formele severe de ASH sunt definite ca o DF ≥ 32, cu un timp de supraviețuire la o lună de 50-65%. Alte scoruri prognostice sunt MELD (Model pentru boala hepatică în stadiul final), Glasgow-ASH-Score (GAHS) și scor ABIC. O îmbunătățire timpurie a funcției hepatice are o influență majoră asupra mortalității pe termen scurt; acest lucru a fost luat în considerare de scorul LILLE. O reducere a bilirubinei serice în primele șapte zile după tratamentul cu steroizi este evaluată ca răspuns terapeutic și semn pozitiv.

Figura 4: Semne histologice tipice ale bolii hepatice alcoolice cu A: Mallory-Denk-Bodies (vezi săgețile) și B: fibroză perivenulară tipică ca semn nefavorabil prognostic al bolii hepatice alcoolice

terapie

Terapia generală

Abstenția de alcool este cea mai importantă cerință. Malnutriția trebuie remediată printr-un aport adecvat de calorii. De asemenea, ar trebui adăugat complex de vitamina B pentru a evita encefalopatia Wernicke. Deoarece sindromul hepatorenal este o complicație obișnuită, extinderea volumului trebuie efectuată în consecință și trebuie inițiat tratamentul precoce al sindromului hepatorenal. Infecțiile sunt, de asemenea, frecvente și ar trebui detectate devreme. Acest lucru se aplică infecțiilor ascitei, dar și infecțiilor urogenitale sau bronhopulmonare.

Terapie specifică

Terapia specifică trebuie efectuată numai în cazul formelor corespunzătoare severe de ASH, care au fost determinate prin intermediul unui scor.

Prof. Dr. med. Helmut Karl Seitz
Centrul de cercetare a alcoolului
Universitatea din Heidelberg
și clinică medicală
Clinica Salem, Heidelberg
Zeppelinstrasse 11-33
69121 Heidelberg
[email protected]

Mesaje

Verificare 35

22 noiembrie 2020: screening pentru hepatita B și C noua parte a controlului de sănătate