Imunitatea și inflamația în ateroscleroză
Dennis Wolf
1 Departamentul de Cardiologie și Angiologie I, Universitatea Heart Center Freiburg, Germania
2 Facultatea de Medicină, Universitatea din Freiburg, Germania
Klaus Ley
3 Division of Inflammation Biology, La Jolla Institute for Immunology, CA
4 Departamentul de Bioinginerie, Universitatea din California San Diego, La Jolla
Abstract
Acum există dovezi clinice și experimentale copleșitoare că ateroscleroza este o boală inflamatorie cronică. Lecții din studii de asociere la nivel de genom, tehnici avansate de imagistică in vivo, șoareci de urmărire a genealogiei transgenice și studii clinice intervenționale au arătat că atât mecanismele imune înnăscute, cât și mecanismele adaptive pot accelera sau stopa ateroscleroza. Aici, rezumăm și discutăm patogeneza aterosclerozei, cu accent pe imunitatea adaptativă. Discutăm câteva limitări ale modelelor animale și necesitatea unor modele care sunt adaptate pentru a se traduce mai bine la ateroscleroza umană și, în cele din urmă, a progresa în prevenire și tratament.
rezumat
Dovezile clinice și experimentale solide arată că ateroscleroza este o boală inflamatorie cronică. Studiile de asociere la nivel de genom (GWAS), testele imagistice, modelele transgenice de șoarece și studiile de intervenție clinică arată că atât sistemul imunitar înnăscut, cât și cel adaptiv pot accelera sau încetini ateroscleroza. În acest articol rezumăm patogeneza arteriosclerozei și discutăm în special rolul sistemului imunitar adaptativ. Subliniem câteva dintre limitările modelelor animale și subliniem necesitatea de a dezvolta modele ale căror rezultate pot fi transferate mai bine la oameni și, în cele din urmă, pot duce la progrese în prevenirea și tratamentul aterosclerozei.
Acumularea LDL declanșează inflamația peretelui vascular
Răspunsul autoimun în ateroscleroză
Activarea celulelor T este un semn distinctiv al arteriosclerozei. A: Când sunt hrăniți cu o dietă occidentală (WD), celulele CD4 + T de la șoarecii apoe -/- cu risc de ateroscleroză acumulează o memorie imunitară semnificativă, cu mai mult de jumătate din celulele T care prezintă markerii CD62L - CD44 + pentru T- Exprimarea celulelor de memorie efectoare (TEM) și CD62L + CD44 + pentru celulele de memorie centrală (TCM) comparativ cu șoarecii de tip sălbatic fără ateroscleroză (WT). B: Pe lângă activarea crescută a limfocitelor T, dimensiunea ganglionilor limfatici care drenează aorta și arterele supra-aortice (coloana cervicală, ganglionii axilari) crește masiv. Apoe: apolipoproteina E.
LDL: un autoantigen în placă
Ajută imunitatea dependentă de limfocitele T în ateroscleroză
Polarizarea celulelor T în ateroscleroză. Celulele T ajutoare naive (TH) se diferențiază în limfocite T efectoare în placă după prezentarea peptidelor antigenice din ApoB (apolipoproteina B) prin celulele prezentatoare de antigen (APC). Un APC preia particulele de colesterol LDL (oxidate), procesează și prezintă peptide din ApoB pe MHC (complex major de histocompatibilitate) -II. Celula T recunoaște acest complex printr-un receptor specific de celule T (TCR). Acest proces este controlat de legarea liganzilor costimulatori la receptorii corespunzători de pe celulele T. Prin semnale costimulatoare și citokine eliberate de un APC, celulele T exprimă factori de transcripție (marcați în celule) care conduc diferențierea în diferite tipuri de TH. Acestea exprimă citokine specifice care pot avea fie un efect ateroprotector, fie proaterogen. Relevanța pentru arterioscleroză rămâne controversată pentru unele fenotipuri TH. IL: interleukină; TGF: factor de creștere transformator
Rolul altor subseturi de limfocite T este mai puțin cunoscut. Limfocitele CD8 T citotoxice dependente de MHC-I pot contribui la inflamația plăcii și la creșterea nucleului necrotic (93, 94), dar specificitatea antigenului acestor limfocite CD8 nu a fost încă cercetată (95). Limfocitele ucigașe naturale (NK) pot influența imunitatea limfocitelor T specifice antigenului și pot ucide celulele infectate sau tumorale direct. Celulele NK apar în concentrații scăzute în placă și ar putea avea o influență asupra arteriosclerozei (96). Spre deosebire de studiile anterioare, studii recente au arătat că limfocitele ucigașe naturale nu afectează arterioscleroza (97-100). În plus, limfocitele T killer naturale dependente de CD1d (NKT) pot recunoaște antigenele glicolipide. Unele subseturi NKT pot exacerba ateroscleroza, dar glicolipidele legate de ateroscleroză la care răspund aceste limfocite NKT sunt necunoscute (101-103).
Funcția limfocitelor T ajutătoare autoreactive specifice ApoB
Ipoteza Treg Shift: Cum un răspuns de protecție devine un răspuns patogen
Scăderea limfocitelor T de reglare protectoare (Treg) în cursul arteriosclerozei. A: În cursul bolii, grupul de celule T specifice antigenului dominat de Treg este copleșit de celulele T efectoare (Teff) cu o funcție probabil proaterogenă. B: În timp, Tregs care exprimă factorul de transcripție definitoriu FoxP3 încep să exprime factori de transcripție alternativi ai celulei T-helper (TH), cum ar fi RORγ-T (TH17), Bcl-6 (TFH) sau T-bet (TH1). FoxP3 este fie co-exprimat, fie dispare. Această modificare a exPregs-urilor FoxP3 cu expresie redusă sau FoxP3-negativă poate fi cauzată probabil de specificitatea antigenului celulei T, de mediul citokinic din placa aterosclerotică sau de încărcarea celulei T cu colesterol intracelular. C: Aceste observații stau la baza conceptului de înlocuire crescândă a imunității protectoare cu un răspuns arteriosclerotic.
Limfocitele B pot agrava sau îmbunătăți arterioscleroza
Limfocitele B1
Limfocitele B1 reprezintă prima linie de apărare împotriva agenților patogeni obișnuiți.La șoareci, fenotipul lor de suprafață este CD11b + CD43 + CD23 - B220 scăzut CD19 +. Ele pot fi subdivizate în continuare în B1a și B1b pe baza markerilor de suprafață și a localizării (127). Majoritatea limfocitelor B1 se găsesc în cavitatea peritoneală. Puține limfocite asemănătoare CD11b + B220 - CD19 + B1 se găsesc în plăcile arteriosclerotice, care scad odată cu creșterea arteriosclerozei (24). Limfocitele B1 secretă IgM care este derivat direct din ADN-ul genomic al liniei germinale (neamenajat). IgM din limfocitele B1 se leagă de grupările de fosfocolină găsite în peretele bacterian al Streptococcus pneumoniae. Aceleași clone IgM se leagă de epitopii oxitați specifici în LDL și pe celulele apoptotice (128-130). Astfel de epitopi de oxidare sunt produși și în splină în cazul inflamației sterile (131). În bolile cardiovasculare, nivelurile de IgM care recunosc epitopii de oxidare pe LDL sau ApoB sunt invers corelate cu arterioscleroza și complicațiile acesteia (132-138). IgM împotriva oxLDL inhibă absorbția sa în macrofage, care are un efect antiinflamator (139, 140). Multe studii privind câștigul și pierderea funcției au arătat că limfocitele B1 protejează împotriva arteriosclerozei (141-145).
Limfocite B2
Anticorpii IgG sunt secretați de celulele plasmatice care se maturizează din limfocitele B în centrele germinale cu ajutorul limfocitelor TFH și trec de la producerea de anticorpi IgG cu afinitate scăzută la producerea de anticorpi IgG cu afinitate mare (156). Titrurile de anticorpi IgG împotriva LDL-ului nativ și oxidat sunt corelate pozitiv cu arterioscleroza la șoareci și oameni (133, 147-149). Inhibarea limfocitelor B2 protejează împotriva arteriosclerozei (150-152), în timp ce inhibarea celulelor plasmatice promovează arterioscleroza (153). Funcția directă a anticorpilor IgG în ateroscleroză este controversată: IgG împotriva ApoB poate agrava ateroscleroza (154) sau proteja împotriva aterosclerozei (155, 156). În studiul clinic de fază II GLACIER (Obiectivul LDL oxidat și inhibarea macrofagelor activate prin expunerea la un anticorp recombinant), participanților li s-a administrat un anticorp IgG monoclonal împotriva unei peptide ApoB umane; acest lucru nu a arătat efectul așteptat de inhibare a aterosclerozei (157). Studiul s-a bazat pe tomografia cu emisie de pozitroni cu 8F-fluorodeoxiglucoză ca biomarker al inflamației în placă în locul obiectivelor cardiovasculare clinice. Aceasta, perioada scurtă de observare de 85 de zile și numărul mic de participanți ar fi putut contribui la eșecul studiului.
Vaccinarea contra aterosclerozei poate fi dezvoltată pentru uz clinic?
Limitări ale modelului animal
Aspecte clinice
Concluzii
avansare
Această lucrare a fost susținută de granturi acordate lui D. Wolf de la Fundația Germană pentru Cercetare (DFG WO1994/1). K. Ley a fost sprijinit de granturile HL115232, HL88093 și HL121697 de la Institutul Național pentru Inimă, Plămân și Sânge.