Înțelegerea mai bună a sindromului Barth - MedMix
S-a descoperit cauza moleculară pentru slăbiciunea mușchilor cardiaci în sindromul Barth: Senior și primul autor al publicației Prof. Dr. Peter Rehling (stânga) și Dr. Jan Dudek.
Un defect genetic în sindromul Barth afectează în principal mitocondriile. Pacienții cu sindrom Barth suferă în primul rând de slăbiciune congenitală a mușchilor cardiaci.
O mutație a genei „tafazzin” declanșează sindromul Barth (BTHS). Mutația este moștenită într-un mod recesiv legat de X - femeile nu sunt afectate, doar bărbații dezvoltă sindromul Barth. Primele simptome apar la scurt timp după naștere sau în primii ani de viață: insuficiență cardiacă, neutropenie, miopatie generală și tulburări de creștere.
În 14 la sută din cazuri, slăbiciunea mușchilor uterini este atât de severă încât este necesar un transplant de inimă. Practic, simptomele bolii pot fi tratate bine în zilele noastre, speranța de viață a pacienților cu sindrom Barth a crescut semnificativ datorită progreselor medicale.
Sindromul Barth - o boală ereditară gravă
Cauza genetică a sindromului Barth a fost descoperită în urmă cu aproximativ 20 de ani. Defectul genetic special duce la această boală ereditară rară, dar gravă. După cum sa menționat, cei afectați suferă de diferite simptome, în special severă este o cardiomiopatie pronunțată (mușchiul inimii slab). Nu este clar de ce defectul genetic afectează în principal celulele musculare ale inimii.
Cercetătorii de la Universitatea Medical Center Göttingen (UMG) au investigat recent cauza moleculară a acestei particularități și au descoperit că schimbarea, mutația genei, duce la schimbări decisive în centralele energetice celulare, mitocondriile. Celulele musculare ale inimii sunt afectate în special. Tulburările afectează performanța mitocondriilor, ceea ce înseamnă că acestea pot furniza celulelor cardiace cu energie doar într-un mod afectat.
Rezultatele în detaliu
Defectul genetic la pacienții cu sindrom Barth afectează în primul rând mitocondriile. Înseamnă că celulele nu mai pot produce în mod adecvat cardiolipina lipidică mitocondrială. Datorită acestei lipse de cardiolipină matură, mitocondriile își pierd inițial forma asemănătoare rețelei și se prezintă cu o expresie asemănătoare punctului (vezi figura). Cardiolipina se găsește în principal în membrana anvelopei interioare a mitocondriilor și influențează aranjarea complexelor proteice din membrană. Acestea sunt cruciale pentru a se asigura că mitocondriile funcționează corect pentru a putea furniza celulei cu energie.
De ce afectează exact deficitul de cardiolipină asupra performanței mitocondriale?
De ce modificarea cardiolipinei duce în principal la insuficiență cardiacă? O privire mai atentă asupra cardiolipinei mature a adus cercetătorilor un pas decisiv mai departe: compoziția sa joacă un rol important. Cardiolipina apare sub forme ușor diferite în diferite țesuturi. Pentru a produce forma care domină inima, este necesară chiar gena care este mutată în sindromul Barth.
În studiile efectuate în laborator pe celule cardiace de la pacienții cu sindrom Barth și în inimile șoarecilor cu sindrom Barth, cercetătorii au reușit să determine schimbări remarcabile. În celulele BTHS au existat semnificativ mai puține super-complexe în membrana mitocondrială. Mitocondriile au produs, de asemenea, mult mai puțină energie. Aparent, cardiolipina influențează legătura dintre complexele individuale pentru a forma super complexe, cred oamenii de știință. În conformitate cu această situație schimbată, cercetătorii au găsit mai mulți radicali liberi în celulele sindromului Barth decât în celulele sănătoase.
Cercetătorii au observat, de asemenea, că unul dintre complexele proteice care transportă electronii în mitocondrii era prezent la niveluri neobișnuit de scăzute în mitocondriile inimii. Se știa deja despre acel complex proteic, așa-numitul „Complex II”, că cardiolipina este necesară pentru încorporarea sa în membrana mitocondrială. Complexul II este, de asemenea, important pentru a putea folosi acizi grași pentru producerea de energie. Inima acoperă o mare parte din necesarul său de energie din acizi grași. Deci, fără complexul II, inima are o problemă energetică.
Puncte de plecare pentru strategiile de tratament
Cu descoperirile lor, cercetătorii au făcut un pas important către înțelegerea sindromului Barth. Acest lucru are ca rezultat și puncte de plecare pentru o strategie de tratament. Mai puțin complex II înseamnă o utilizare mai slabă a acidului gras, mai puține super-complexe și o producție mai redusă de energie. Mai mulți radicali liberi provoacă stres suplimentar asupra celulelor. Aceste cunoștințe oferă noi puncte de plecare pentru a dezvolta noi terapii pentru pacienții cu BTHS în viitor. De asemenea, oferă noi cunoștințe fundamentale pentru înțelegerea insuficienței cardiace.
Bertero E, Kutschka I, Maack C, Dudek J. Remodelarea cardiolipinei în sindromul Barth și alte cardiomiopatii ereditare. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2020; 1866 (8): 165803. doi: 10.1016/j.bbadis.2020.165803
Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A, Wozny K, Balleininger M, Reinhold R, Grunau S, Callegari S, Toischer K, Wanders RJ, Hasenfuß G, Brügger B, Guan K, Rehling P. Dudek J, Cheng IF, Chowdhury A., și colab. Deficitul de succinat dehidrogenază specific cardiac în sindromul Barth. EMBO Mol Med. 2016; 8 (2): 139-154. doi: 10.15252/emmm.201505644
Ferreira C, Pierre G, Thompson R, sindromul Vernon H. Barth. În: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA și colab., Eds. GeneReviews®. Seattle (WA): Universitatea din Washington, Seattle; 9 octombrie 2014.