Interacțiuni medicamentoase: blocantul alfa-1

Petri, Holger

În tratamentul simptomatic al sindromului benign de prostată, pe lângă agenții fitoterapeutici și inhibitorul 5a-reductazei finasteridă, antagoniștii selectivi ai adrenoceptorilor alfa-1 (blocanți α1) joacă un rol.

La bărbații cu vârsta peste 40 de ani, triada variabilă este identificată ca „sindrom benign de prostată” (BPS)

Simptome ale tractului urinar inferior,
Volumul de prostată și
Obstrucție la ieșirea vezicii urinare

menționat la (1). Antagoniștii adrenoceptorilor alfa-1 (blocanți α1) sunt cele mai frecvente medicamente utilizate pentru tratarea simptomelor BPD (2). Blocanții α conduc prin inhibarea competitivă a adrenoceptorilor α1 de pe membrana postsinaptică (în special subtipul α1A) la relaxarea mușchilor netezi din prostată, capsula prostatei și gâtul vezicii urinare, ceea ce reduce rezistența la ieșirea vezicii urinare (3). În plus, inhibarea inhibitorilor α1-adrenoceptorilor din detrusor și măduva spinării este suspectată pentru efect (3).

Alfuzozina, doxazosina, silodosina, tamsulosina și terazosina, blocante α1, sunt aprobate în Germania. Acestea reduc Scorul internațional al simptomelor de prostată (IPSS) cu 1-4 puncte comparativ cu placebo în studiile individuale (1).

Studiile comparative între blocanții α1 individuali nu au arătat diferențe semnificative în IPSS. Cu o doză adecvată, acestea sunt comparabil eficiente și interschimbabile în acest sens (1). Oboseala, epuizarea, amețelile, cefaleea, diareea, umflarea mucoasei nazale, simptomele gripei, dereglarea hipotonică și sincopa sunt posibile efecte secundare dependente de doză (3). S-a observat un risc crescut de amețeli, dereglare hipotonică sau sincopă în special pentru doxazosin și terazosin (risc relativ 3,71-5,53), mai puțin pronunțat și rar pentru silodosin sau tamsulosin, care au o selectivitate ridicată pentru adrenoreceptorii α1A (1).

Alfuzozină și silodosină

Interacțiunile farmacocinetice pot influența eficacitatea și tolerabilitatea fiecărui blocant α1. Alfuzozina și silodosina sunt defalcate în principal prin CYP3A4 (4, 5). CYP3A4 este cea mai proeminentă izoenzimă din familia CYP. Este responsabil pentru aproximativ 40% din toate reacțiile de fază I. Modulatorii CYP3A4 conduc la modificări ale profilului concentrație-timp: inhibitorii CYP3A4 cresc nivelul plasmatic și riscul de efecte secundare este crescut, în timp ce inductorii CYP3A4 scad valorile ASC (zona de sub curbă) și pot duce la pierderea eficacității ( 6).

Concentrația plasmatică maximă și ASC ale alfuzozinei au crescut de 2,3 și, respectiv, de 3,0 ori, atunci când ketoconazolul a fost utilizat simultan cu inhibitorul CYP3A4 extrem de eficient (4). Cmax și expunerea la silodosină sunt crescute de 3,7 ori respectiv de 3,0 ori de ketoconazol. Inhibitorii CYP3A4 moderate determină creșterea ASC a silodosinei cu 30% (5). Informațiile despre produs recomandă utilizarea inhibitorilor puternici ai CYP3A4 cu prudență (alfuzozină) sau evitați (silodosina). Interacțiunile cu inhibitori CYP3A4 moderate nu au nicio relevanță clinică (4, 5).

O slăbire a efectului prin niveluri plasmatice reduse de alfuzozină și silodosină este posibilă în cazul co-medicației cu inductori puternici ai CYP3A4, cum ar fi carbamazepina (grafic). Cu toate acestea, informațiile relevante lipsesc în informațiile tehnice.

Doxazosin și terazosin

Antagoniștii adrenoceptorilor alfa-1 doxazosin și terazosin, care provin din tratamentul hipertensiunii, acționează mai puțin specific asupra gâtului vezicii urinare și pot duce la o scădere considerabilă a tensiunii arteriale („fenomenul primei doze”), în special la începutul terapiei. Datele in vitro sugerează că CYP3A4 este, de asemenea, important în defalcarea doxazosinei (7). Din acest motiv, nu este recomandată combinarea puternicului inhibitor al CYP3A4 boceprevir cu doxazosina (8). Terazosina este metabolizată extensiv. Mecanismele exacte sunt necunoscute și nu poate fi exclusă implicarea izoenzimelor CYP (9). Având în vedere starea actuală a cunoștințelor, consecințele clinice pentru oameni sunt dificil de estimat atunci când modulatorii CYP sunt administrați în același timp.

Tamsulosinul este substanța principală a Asociației Naționale a Medicilor Statutari de Asigurări de Sănătate pentru tratamentul SPB. Tamsulosin este un substrat pentru CYP3A4. În plus, blocantul α1 este metabolizat prin izoenzima polimorfă CYP2D6 (10). Cu toate acestea, defalcarea prin CYP3A4 are o importanță mai mare, deoarece inhibarea metabolismului dependent de CYP3A4 duce la o creștere mai mare a ASC (11). Utilizarea simultană a ketoconazolului crește ASC de 2,8 ori. Paroxetina, puternicul inhibitor al CYP2D6, crește expunerea la tamsulosină de 1,6 ori, ceea ce nu este considerat relevant din punct de vedere clinic (10).

Tamsulosinul trebuie utilizat cu precauție în asociere cu inhibitori puternici și moderate ai CYP3A4. La pacienții cu fenotipul CYP2D6 metabolizator slab (PM), blocantul α1 nu trebuie administrat în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (10). Aceste persoane au două alele nefuncționale și nu pot produce CYP2D6. Metabolismul substraturilor CYP2D6, cum ar fi tamsulosin, este extrem de lent (12, 13). Medicamentele pot provoca inhibitori puternici ai CYP2D6, cum ar fi bupropionul, fluoxetina și paroxetina, cu un statut PM comparabil. Acest lucru trebuie luat în considerare în special atunci când se utilizează inhibitori puternici ai CYP3A4, deoarece în această situație ambele căi sunt blocate. În primele opt zile după începerea terapiei, tamsulosina are un risc nu foarte mare, dar semnificativ crescut de hipotensiune semnificativă clinic (14). Nivelurile plasmatice crescute de tamsulosină pot contribui la acest efect nedorit al medicamentului.

O expunere redusă la tamsulosin trebuie luată în considerare atunci când este co-medicat cu inductori ai CYP3A4. Probabilitatea unei scăderi relevante din punct de vedere clinic a nivelului plasmatic este crescută în special la pacienții cu fenotip al metabolizatorului ultrarapid (UM) CYP2D6. La acești oameni, amplificarea genelor mărește formarea enzimelor CYP2D6 și metabolismul substraturilor CYP2D6 este foarte accelerat (12).

Există diferențe etnice mari în frecvența cu care apar polimorfismele CYP2D6. 7-10% dintre central-europeni sunt metabolizatori lenti (PM) și 1-10% sunt ultra-rapid metabolizatori (UM). Asiaticii au statutul de 1–2% PM, nord-africanii și orientalii 10–29% statutul UM (15). Screeningul genotip/fenotip nu poate fi efectuat în practica zilnică. Dacă pacientul reacționează în mod neașteptat, mai ales sub co-medicație cu modulatori CYP3A4, trebuie luate în considerare și diferențele interindividuale în capacitatea metabolică a CYP2D6.

Farmacist specializat pentru informații despre medicamente și farmacie clinică

Clinica Werner Wicker, Bad Wildungen-Reinhardshausen

Conflict de interese: Autorul declară că nu există niciun conflict de interese.