Jurnal de laborator online De la șoarece la om prin valea morții
„Traducere” - de la mouse la om și înapoi. O, tu mantra și veșnica floare albastră a medicinei universitare! Sigur, unde se află deja sub un singur acoperiș: cercetare biomedicală de bază și cercetare clinică, pacienții necesari studiului, un contract guvernamental care include finanțare - și personal motivat și excelent instruit. Traducerea este, în principiu, la fel de veche ca medicina academică, dar termenul pentru aceasta a fost inventat abia în anii 1980 și de atunci a adus site-urile web și declarațiile de misiune ale tuturor spitalelor universitare - la nivel mondial.
Privind în urmă, traducerea este cu siguranță un model pentru succes - gândiți-vă doar la antibiotice, la tratamentul epilepsiei, la terapia modernă a tumorilor, la terapia cu HIV. Dar nu numai brokerii eterni precum prostul științific - nu, chiar și DFG și Consiliul științei se plâng de ceva timp că traducerea nu mai merge atât de ușor. Sunt folosite tot felul de metafore poetice, cum ar fi „Transbordarea translațională” sau chiar „Valea morții” translațională.
În multe domenii ale medicinei, în ciuda cercetărilor internaționale masive, nu mai există niciun progres real. La subiectul meu, medicina AVC, cercetăm cu entuziasm fundamentele fiziopatologice de zeci de ani, scriem lucrări grozave și cu puțin noroc vom deveni funcționari publici - dar nimic din toate acestea nu a ajuns încă la pacienții cu AVC! Ar putea accident vascular cerebral să fie o excepție și, probabil, cercetătorii accident vascular cerebral pur și simplu incapabili să facă acest lucru? Atunci ce zici de cercetătorii Alzheimer? Unde sunt terapiile cu celule stem promise atât de mult timp, care sunt atât de eficiente în modelele animale? Unde tratamentele miraculoase care ar trebui să rezulte din descifrarea genomului uman?
Oricine nu s-a înfășurat încă complet în coconul protector al medicinei universitare și, prin urmare, își măsoară propriul succes numai prin suma finanțării de la terți dobândite sau prin factorul de impact al publicațiilor poate începe să mediteze. Cât de succes avem în traducere, pe baza resurselor pe care le folosim și a propriilor promisiuni.
Nu numai, ci și din cauza unor astfel de gânduri, cauzele rezultatelor dezamăgitoare ale cercetării translaționale au fost mult timp căutate. Și ați găsit ceea ce căutați. Se presupune că se datorează „văii morții”, care trebuie traversată în viață, precum și lipsei de mentalitate a oamenilor de știință și a clinicienilor participanți - ceea ce înseamnă atitudinea lor interioară.
Dar chiar și metafora „văii morții” ne conduce pe o cale greșită. Acesta sugerează două antipode: cercetarea de bază aici, cercetarea clinică acolo, lucrurile merg foarte bine în ambele - dar condițiile inospitaliere din mijloc sunt problema.
Strategiile comune pentru îmbunătățirea ratei de succes a procesului de traducere sunt apoi derivate din această imagine: trebuie să luați cercetătorii și clinicienii de mână și să le explicați cum să o facă corect. Gândiți-vă întotdeauna frumos la pacient atunci când investigați mecanismele bolii în mod experimental - sau la șoareci atunci când tratați oamenii. Deci, trebuie doar să vă asigurați mentalitatea corectă. Și atunci doar câteva infrastructuri trebuie să fie puse la dispoziția celor iluminați pentru a le sprijini. Cel puțin așa o vede DFG în „Recomandările pentru promovarea cercetării translaționale în medicina universitară” recent publicate.
Cu toate acestea, mă tem că nu este atât de simplu. De fapt, cu această abordare, puteți pierde chiar și cele mai importante motive pentru rezultatele dezamăgitoare ale Traducerii. Și asta ar fi tragic, deoarece unele dintre ele sunt de fapt destul de ușor de scăpat.
Poate că cel mai banal obstacol este, desigur, complexitatea incredibilă a biologiei. Paradoxal, pe măsură ce înțelegeți un mecanism de boală, vă îndepărtați adesea de o terapie potențială decât vă apropiați de ea. Intervențiile pe calea semnalului A, care au efectul dorit, duc adesea la efecte dăunătoare pe calea semnalului B. Dar ce ajută împotriva unei astfel de complexități? Mai multe cercetări, desigur, și mai ales foarte simple.
Legat de complexitate și la fel de neplăcut este fenomenul „fructului cu agățare redusă” pe care l-am cules deja. Am făcut deja ușor de gestionat cele câteva mecanisme de boală care pot fi tratate cu ușurință și cu puține efecte secundare - de exemplu cu penicilina, insulina, dopamina, beta-blocantele, blocantele pompei de protoni sau inhibitorii ciclooxigenazei (chiar dacă multe ar putea merge în neregulă, gândiți-vă la asta Vioxx). Putem trata multe boli comune foarte cu succes. Dar tratarea hipertensiunii arteriale chiar mai bine sau a epilepsiei sau a sclerozei multiple - este foarte dificil. Apropo, spre regretul industriei farmaceutice, care nu trăiește din hârtiile de natură, ci din medicamente profitabile. După ce a „ales” blockbuster-urile și de ceva timp nu a venit cu nimic nou, trăiește în esență și din pregătirile mele - adică din succesele din trecut.
Și apoi există problema validității interne scăzute, în special în cercetarea preclinică - sau să o punem mai direct: calitatea sa scăzută. Majoritatea tuturor studiilor experimentale, ale căror rezultate clinice se bazează fundamental pe rezultatele clinice, nu verifică dacă există prejudecăți și nu sunt nici randomizate, nici orbite. În plus, dimensiunile grupului sunt aproape întotdeauna sub zece, ceea ce este echivalent cu aruncarea zarurilor cu varianța biologic normală a rezultatelor. Cu toate acestea, cu un cub pregătit, deoarece lipsa preînregistrării experimentelor și analizelor planificate oferă oamenilor de știință o largă libertate în selectarea rezultatelor dorite sau omiterii rezultatelor nedorite. Utilizarea selectivă a datelor este apoi susținută de statistici incorecte - în special de popularul p-hacking, adică implementarea testelor statistice până la obținerea unui rezultat semnificativ.
Și apoi, odată ce povestea a fost stabilită, deviza este: Luați hârtia și fugiți! În aceste condiții, este mai bine să ne abținem de la repetarea rezultatelor (replicare), poate chiar de către anchetatori independenți. Acest lucru nu este finanțat oricum și, din punct de vedere al carierei, nu ajută nici el - mai ales că povestea atât de grozavă din penumbra biologică care s-a întâmplat anterior nu mai poate arăta atât de frumos și clar alb-negru. Și pentru că rezultatele zero sau negative, care nu au produs ceea ce sperați, pot fi publicate doar în F1000Research sau PLoS One, este mai bine să nu vă contaminați CV-ul cu așa ceva - și să îl arhivați pe propriul hard disk.
Dar acolo unde validitatea internă este scăzută, trebuie să vă faceți griji automat cu privire la validitatea externă? Din păcate, da - pentru că majoritatea modelelor preclinice sunt destul de îndepărtate de pacienții cu boala examinată, nu numai din punct de vedere al speciei lor.
Iată un alt exemplu din cercetarea accidentului vascular cerebral: șoarecii noștri sunt practic identici din punct de vedere genetic (consangvinizați), predominant bărbați-tineri și sunt toți hrăniți cu o dietă muesl încărcată cu vitamine și păstrați în condiții de cameră curată (SPF). Așadar, nu ați avut niciodată o infecție sau vreo altă boală și astfel aveți sisteme imune imature, chiar neonatale, chiar și la vârsta adultă. Îmi economisesc comparația acestor șoareci cu pacienții tipici cu AVC. Singura mea explicație a motivului pentru care acest lucru s-a făcut de zeci de ani, deși nici una dintre terapiile care sunt atât de eficiente în aceste modele nu a avut succes și la oameni? Pentru că ne-am obișnuit și pentru că se pot obține publicații grozave cu el. Și acestea, la rândul lor, ajută la achiziționarea de fonduri de la terți cu care se pot scrie din nou publicații grozave.
În acest moment al lanțului de exploatare translațională - adică descrierea unui nou mecanism de boală sau chiar a unei noi terapii care este eficientă în experimentele pe animale - copilul este de obicei deja în afara băii împreună cu apa. Cu alte cuvinte: începe o dezvoltare clinică care se bazează pe un fundament preclinic neîntemeiat. Dacă ar fi într-adevăr cazul în care s-ar putea justifica terapiile de succes pentru pacienți prin experimente pe animale cu validitate internă și externă scăzută, numere de cazuri scăzute în ciuda varianței mari, selectarea selectivă a datelor și analize statistice problematice - atunci nu ar fi nevoie deloc de experimente pe animale!
Dar presupuneți totuși că ați găsit un candidat cu adevărat solid pentru o analiză clinică - așa ceva se întâmplă uneori în ciuda adversităților menționate anterior. Ce zici de asta? Trec peste câțiva pași intermediari solicitați legal, care pot duce, de asemenea, la o rupere a lanțului translațional - cum ar fi farmacologia/toxicologia și investigarea absorbției, distribuției, metabolismului și eliminării (ADME) a medicamentului. Care sunt șansele ca vom găsi o terapie eficientă într-un studiu clinic randomizat?
În medie, nu trebuie să fie mai mare de cincizeci la sută! Deoarece acest lucru este necesar din motive etice în studiile clinice. Se numește Echipă: Beneficiile și riscurile potențiale trebuie să fie în echilibru pentru pacient înainte de începerea studiului. Nu ar trebui să fie clar de la bun început că medicamentul de studiu funcționează mai bine decât placebo. În caz contrar, ar fi lipsit de etică să refuze acest lucru de la pacient și să le oferi în schimb un medicament fals.
În cele din urmă, acesta este un alt motiv pentru care nu ar trebui să ne așteptăm ca traducerea să fie 100% eficientă. Studiile clinice trebuie lăsate să eșueze! Dar ele trebuie să fie concepute în așa fel - și acest lucru se aplică și experimentelor preclinice - încât un rezultat negativ să genereze dovezi utile și relevante. De exemplu, știind despre o doză ineficientă, astfel încât să puteți încerca o altă doză sau un efect secundar și așa mai departe. Și tocmai de aceea rezultatele trebuie publicate cu promptitudine.
Ceea ce ne oferă un alt motiv pentru eșecul translațional. Șaizeci la sută din toate studiile clinice din medicina universitară germană nu au publicat niciun rezultat la doi ani după ce au fost finalizate, iar patruzeci la sută o fac încă după cinci ani. Acest lucru nu este doar neștiințific, ci și lipsit de etică. La urma urmei, pacienții au luat parte la studii, deoarece cunoștințele generate de aceasta ar trebui să fie utile generațiilor viitoare de pacienți. Ați putea spera la propriul dvs. beneficiu din cauza placebo și echilibru, dar în medie probabilitatea acestui lucru nu este mai mare chiar dacă primiți medicamentul de studiu decât dacă aruncați o monedă.
Am presupus că studiile clinice oferă rezultate mai robuste decât studiile preclinice pe care se bazează adesea. Acest lucru se datorează faptului că acestea sunt reglementate și controlate de diferite autorități și efectuate în cadrul managementului clinic al calității cerut de Codul securității sociale. În majoritatea cazurilor, acest lucru este adevărat, dar proiectarea incorectă a studiului este probabil o cauză comună a eșecului translațional. Din nou, un exemplu tipic din cercetarea accidentului vascular cerebral: dacă substanțele neuroprotectoare - adică cele care protejează creierul de leziuni ulterioare după un accident vascular cerebral - sunt eficiente numai la rozătoare în primele ore după ocluzia vasculară, nu ar trebui să ne mirăm cu adevărat că se află în Pacienții nu lucrează dacă îi tratați numai după douăsprezece ore. Așa s-a întâmplat în numeroase studii (fără succes) asupra accidentului vascular cerebral acut.
Lanțul translațional se poate rupe în puncte foarte diferite, am menționat doar câteva. Cu toate acestea, ruperea celei mai slabe verigi din lanț este suficientă pentru a expune mii de pacienți la riscuri inutile și a risipa resurse gigantice. La urma urmei, întregul proces costă de obicei sute de milioane de euro.
Vestea bună este însă că succesul translațional nu trebuie și nu poate fi atins sută la sută din timp. Și, de asemenea: O parte deloc de neglijat a verigilor slabe poate fi înlocuită relativ ușor. O creștere a validității interne și externe, precum și dimensiuni suficiente ale grupurilor și statistici adecvate, plus preînregistrarea studiilor, publicarea rezultatelor zero și replicarea constatărilor importante - toate acestea ar pune traducerea pe o bază solidă. Analog cu acest lucru în zona clinică: asigurarea disponibilității unor dovezi preclinice solide; studii suficient de puternice; Studiați proiectele care sunt informative chiar dacă rezultatul scontat nu este atins; și nu în ultimul rând, publicarea promptă a rezultatelor. Când am realizat acest lucru, ne putem îngriji și de „mentalitatea translațională” a celor implicați.
Dar acum veștile proaste: nimic din toate acestea nu se află în recomandările DFG. Mă tem că asta se datorează faptului că multe dintre măsurile menționate nu se încadrează cu adevărat în cariera noastră academică și în sistemul nostru de finanțare. Efortul de a îmbunătăți succesul traducerii ar însemna, de asemenea: Schimbarea standardelor de care depinde progresul profesional în medicina universitară!