Macrofage - Noi modulatori ai distribuției grăsimilor în obezitate
Élise Dalmas 1 și Nicolas Venteclef 2 *
1 Departamentul de endocrinologie, diabet și metabolizare, Spitalul Universității din Basel, Departamentul de Biomedicină, Universitatea din Basel, CH-4031 Basel, Elveția
2 Inserm, UMR S 113, Sorbonne Universités, UPMC Paris 6, Paris Descartes University, Sorbonne Paris Cité, centru de cercetare Cordeliers, 15, rue de l'Ecole de Médecine, F-75006 Paris, France
Macrofagele din țesutul adipos se află în centrul inflamației prodiabetogene
La modelele de șoarece, abundența macrofagelor în țesutul adipos poate fi controlată prin manipulări genetice sau intervenții farmacologice. Aceste abordări demonstrează importanța acestor celule în dezvoltarea complicațiilor legate de obezitate [1]. La om, prezența macrofagelor și secreția citokinelor pro-inflamatorii par a fi asociate și cu obezitatea și diabetul de tip 2 [1, 4]. Cu toate acestea, aceste studii rămân corelative. Din punct de vedere clinic, inflamația și prezența macrofagelor sunt observate în special în țesutul adipos visceral (intra-abdominal) și, într-o măsură mai mică, în așa-numita grăsime subcutanată superficială. Mărirea țesutului adipos visceral (un fenomen cunoscut sub numele de obezitate android) este puternic asociată cu un risc ridicat de a dezvolta sindrom metabolic și complicații cardiovasculare [5]. Dimpotrivă, obezitatea ginoidă (acumularea preferențială de grăsime în regiunile superficiale) este asociată cu un profil metabolic mai bun. În timpul lucrului nostru, am examinat rolul posibil al macrofagelor în dezvoltarea fie a obezității ginoide (de protecție), fie a obezității android (dăunătoare).
Factorul de transcripție IRF5 orchestrează inflamația țesutului adipos și influențează dezvoltarea obezității viscerale
Rolul de protecție al invalidării IRF5 în obezitate. Factorul de transcripție IRF5 participă la activitatea pro-inflamatorie a macrofagelor țesutului adipos în obezitate. Invalidarea IRF5 în macrofagele de șoarece (IRF5 KO) determină o schimbare a fenotipului acestora într-un fenotip cu caracteristici M2, în special în țesutul adipos visceral. Activitatea represivă a IRF5 pe transcrierea TGF-β (factorul de creștere transformator) este apoi ridicat, inducând expresia TGF-β care promovează remodelarea țesuturilor (depunerea de colagen) și astfel limitează expansiunea țesutului adipos intra-visceral. Aceste modificări sunt responsabile de o modificare a fluxului lipidic care favorizează acumularea de lipide în țesutul gras subcutanat (mai sănătos pentru organism). Acești șoareci prezintă apoi o toleranță mai bună la glucoză și o sensibilitate mai bună la insulină, o afecțiune care poate fi descrisă ca obezitate „sănătoasă”.
Concluzii și perspective
Am demonstrat, pentru prima dată, o influență directă a macrofagelor antiinflamatorii asupra capacităților de adaptare funcțională a țesutului adipos în timpul obezității. Observațiile noastre deschid perspective terapeutice interesante, făcând posibilă luarea în considerare a utilizării tratamentelor antiinflamatorii pentru a controla fenotipul macrofagelor și astfel a reduce complicațiile metabolice legate de obezitate. Mai multe studii clinice care utilizează molecule antiinflamatorii, cum ar fi antagoniștii IL-1β sau derivații acidului salicilic, au demonstrat deja îmbunătățirea metabolică la subiecții obezi sau diabetici de tip 2 [13]. Cu toate acestea, îmbunătățirea sensibilității la insulină obținută prin tratamente antiinflamatorii ridică problema beneficiilor lor pe termen foarte lung. Într-adevăr, așa cum am observat la șoareci deficienți pentru IRF5, o sensibilitate mai bună la insulină este în general asociată cu creșterea în greutate, ceea ce este problematic, la fel ca în cazul tiazolidindionelor antidiabetice (molecule de agonist PPAR-γ, receptori activati cu proliferator peroxizom), acum interzisă în Franța.