Melanomul o nouă eră terapeutică - Swiss Medical Review
rezumat
Melanomul este cancerul a cărui incidență crește cel mai mult în Elveția. 30% din cazuri apar înainte de vârsta de 50 de ani. Odată metastazat, prognosticul mediu de supraviețuire cu terapiile sistemice actuale este de aproximativ opt luni, cu o supraviețuire mai mică de 5% la cinci ani. S-au depus multe eforturi pentru a înțelege biologia celulară, căile de semnalizare intracelulară și rolul imunității celulare în ultimii ani. Rezultatul este apariția unor terapii inovatoare foarte promițătoare. În acest articol, vom discuta rezultatele obținute cu terapii țintite de tip „inhibitor al tirozin kinazei” (TKI), precum și cele obținute cu un anticorp monoclonal îndreptat împotriva receptorului CTLA-4 al limfocitelor.
Introducere
S-au făcut progrese recente în înțelegerea biologiei celulelor tumorale și caracterizarea mutației în căile de semnalizare, precum și în importanța imunității tumorale în care limfocitele T citotoxice (CD8 +) sunt principalii factori ai răspunsului celular specific antigenului . Pe baza acestor constatări, au apărut noi tratamente foarte promițătoare pentru gestionarea melanomului metastatic. În acest articol, vom reveni mai întâi la tratamentele actuale, apoi vom discuta locul noilor terapii, și anume imunoterapia și terapiile țintite.
Tratamente actuale
Pentru majoritatea pacienților cu metastaze la distanță, opțiunea tratamentului chirurgical nu este reținută din cauza morbidității asociate și a impactului redus asupra controlului bolii. Aceste argumente trebuie să fie calificate pentru melanom. Deși nu există studii randomizate de fază III care să compare chirurgia pentru metastaze versus tratament sistemic singur, există multe studii retrospective care arată rate de supraviețuire mai mari decât ar putea oferi tratamentele sistemice. Pentru rezecția metastazelor hepatice, gastrointestinale sau pulmonare limitate, s-au observat rate de supraviețuire la cinci ani de 22, 27 și respectiv 8%. 6,7 Trebuie subliniat faptul că aceste date reflectă, pe de o parte, o selecție a pacienților și, pe de altă parte, o anumită biologie tumorală și imunologică. Prin urmare, se pare că intervenția chirurgicală este o opțiune rezonabilă la pacienții oligo-metastatici selectați cu metastaze care pot fi rezecate în R0 (rezecția completă a metastazei cu absența tumorii reziduale la examinarea microscopică a marginilor rezecției). 8
Până în prezent, doar doi agenți au fost înregistrați pentru tratamentul melanomului metastatic, interleukina 2 (IL-2) și dacarbazina (DTIC). Acesta din urmă a arătat o rată de răspuns globală de doar 15%, cu 3-5% răspunsuri complete, și aceasta fără nicio creștere a supraviețuirii în toate studiile randomizate de fază III. Temozolomida, echivalentul oral al DTIC cu penetrare mai bună în SNC (sistemul nervos central), este uneori utilizat la pacienții cu metastaze cerebrale. Dozele mari de IL-2 oferă uneori răspunsuri de lungă durată, dar cu prețul toxicității severe (hipotensiune arterială, edem, tulburări cardio-respiratorii). Regimurile mixte, cunoscute sub numele de biochimioterapie, cum ar fi combinația de cisplatină-vinblastină-dacarbazină + IL-2 + IFN-α, au crescut rata de răspuns, dar cu prețul unei toxicități mai mari și, din nou, fără beneficii. 9
Imunoterapie
Sistemul imunitar joacă un rol important în controlul unor tipuri de cancer. Prezența unui răspuns imun adaptiv specific care vizează un antigen tumoral a fost mult timp demonstrată la pacienți. Imunitatea tumorală celulară implică în primul rând celulele T citotoxice (CD8 +). Activarea limfocitelor T implică alte două tipuri de celule, celulele dendritice și limfocitele T helper (CD4 +): atunci când un antigen tumoral este prezentat pe suprafața unei celule dendritice, limfocitele T helper promovează expansiunea celulelor. Limfocitele T CD8 specifice, prin secretând anumite citokine precum IFN-γ, TNF-α și IL-2. Un răspuns de acest tip a fost demonstrat în melanom. Datorită imunogenității naturale a melanomului, imunoterapia foarte devreme a fost una dintre principalele linii de cercetare în această patologie. 10.11
Primul tratament de imunoterapie studiat a fost IL-2 cu doze mari, după cum sa menționat mai sus. Într-o meta-analiză a opt studii cu acest tratament, s-a observat o rată globală de răspuns de 16%, cu 6% răspuns complet și susținut. Cu toate acestea, acest tratament a fost plin de morbiditate semnificativă, ceea ce a făcut dificilă utilizarea în practica clinică. 12
Pentru a crește specificitatea acestor terapii, au fost dezvoltate strategii de vaccinare, care pot fi asociate cu citokine (de exemplu: IL-2) și oferite într-o situație adjuvantă sau metastatică. Transferul adoptiv este, de asemenea, o abordare foarte promițătoare. Limfocitele T sunt preluate fie din sânge prin limfocitafereză, fie direct din tumoră. Aceste limfocite sunt reinjectate după chimioterapia cu limfodepleție, 13 permițând o mai bună re-expansiune a grefei.
În Lausanne, oferim pacienților metastatici să participe la un studiu clinic de transfer adoptiv combinat cu o vaccinare peptidică specifică. 14 Cu toate acestea, cu un anticorp anti-CTLA-4 s-a arătat pentru prima dată un beneficiu de supraviețuire cu imunoterapie la pacienții cu melanom metastatic. 15
Se știe acum că un limfocit are nevoie de două semnale pentru a fi activat în mod optim, unul de la receptorul de celule T (TCR) și al doilea de la coreceptorul CD28 care se leagă de B7 (CD80) al celulei care prezintă antigenul. Odată activat, limfocitul exprimă CTLA-4, care se leagă cu B7 cu o afinitate mai mare decât CD28 și de data aceasta îi dă un semnal inhibitor. Prin urmare, este o frână pentru activarea și proliferarea limfocitelor. Ridicând această „frână”, creștem răspunsul imun într-un mod nespecific (figura 1).