Neuroleptice atipice - critici farmaceutice - Infomed Online
Neuroleptice atipice
Prezentare generală
Următoarea prezentare generală este destinată încercării de a evalua valoarea așa-numitelor neuroleptice atipice, având în vedere special farmacoterapia tulburărilor schizofrenice.
În general, grupul de substanțe al neurolepticelor este cu siguranță terapia de alegere pentru tulburările schizofrenice astăzi, chiar dacă entuziasmul s-ar fi putut diminua oarecum de la introducerea sa în anii 1950. Eficacitatea incontestabilă în ceea ce privește simptomele psihotice (productive) este compensată de efectul insuficient asupra simptomelor negative sau asupra deficiențelor cognitive, a rezistenței la terapie și a diferitelor efecte nedorite. Neurolepticele se dovedesc, de asemenea, în tratamentul pe termen lung în ceea ce privește protecția recidivă; Cu toate acestea, efectele nedorite afectează în special acceptarea din partea celor tratați. Tratamentul precoce are un efect benefic asupra prognosticului ulterior; Până în prezent, pacienții netratați răspund mai bine la medicația neuroleptică, dar sunt și mai sensibili la tulburările extrapiramidale
În general, totuși, neurolepticele sunt una conditio sine qua non în tratamentul tulburărilor schizofrenice, luând în considerare abordările psihoterapeutice și psihosociale complementare. (1) Dintre acestea, terapiile cognitive, terapia comportamentală și îngrijirea psihoeducațională a familiei obțin un câștig dovedit și relevant.
Ce sunt neurolepticele atipice?
De câțiva ani, neurolepticele au fost etichetate cu eticheta „atipice”, care diferă de neurolepticele „convenționale”, cum ar fi haloperidolul (Haldol® etc.) mai puține efecte secundare extrapiramidale și eficacitate crescută în cazul simptomelor negative ar trebui să distingă. (Pentru detalii despre simptomele pozitive și negative, consultați „Simptome minus” de mai jos.)
Este un grup eterogen. Clozapină (Leponex®) poate fi numit prototip. Substanța este nu numai de departe cea mai bine documentată în cadrul acestui grup, dar este considerată și cea mai eficientă. Sunt strâns legate structural și farmacologic de clozapină Olanzapină (Zyprexa®) și Quetiapina (Seroquel®). Risperidonă (Risperdal®) este, de asemenea, o substanță relativ bine documentată, dar are proprietăți ușor diferite. Amisulpride (Solian®), un derivat al cunoscutei sulpiride (Dogmatil®), diferă semnificativ de celelalte substanțe din grup. Alte neuroleptice atipice precum Ziprasidona nu a fost încă introdusă în Elveția.
Faptul că aceste substanțe îndeplinesc cerința de a avea un raport mai favorabil de eficacitate și efecte secundare decât neurolepticele „convenționale” a fost recunoscut până acum doar parțial. La urma urmei, se consideră dovedit că neurolepticele atipice mai puține tulburări extrapiramidale cauză. De asemenea, majoritatea nu induc hiperprolactinemie semnificativă. În alte domenii - cum ar fi simptomele negative sau afectarea cognitivă - nu s-a dovedit încă niciun avantaj clar de grup. Un studiu care a provocat destulă agitație chiar pune sub semnul întrebării avantajele neurolepticelor atipice, dar este puțin probabil să îndeplinească pe deplin criteriile metodologice. (2)
De asemenea, întrebarea care dintre ele Mecanisme de acțiune „atipia” se bazează nu poate primi răspuns uniform sau concludent. În general, se poate afirma că neurolepticele sunt antagoniști ai receptorilor dopaminei D 2 în sistemul mezolimbic (efect principal), precum și în sistemul nigrostriatal (inclusiv efecte secundare extrapiramidale).
O altă explicație se bazează pe un mecanism „hit-and-run”, adică Neurolepticele atipice s-ar disocia mai repede de receptorii ocupați. Acest lucru ar permite activitatea dopamină endogenă intermitentă în sistemul nigrostriatal și, astfel, ar reduce efectele secundare corespunzătoare. (3)
Distanțarea curbelor doză-efect pentru efectele antipsihotice sau efectele secundare extrapiramidale ar trebui să fie apoi atipică. Cu toate acestea, dozele mari de neuroleptice atipice provoacă tulburări extrapiramidale la fel de frecvent ca substanțele convenționale. Doar cu clozapină nu este posibil să se realizeze ocupațiile de receptor necesare simptomelor extrapiramidale, chiar și în doze mai mari.
Substanțele individuale
Noile neuroleptice atipice au fost discutate în detaliu în edițiile anterioare ale acestei reviste; aici trebuie urmată doar o sinteză generală.
Profilul de legare a receptorilor pentru quetiapină (Seroquel®) este, de asemenea, divers. (6)
Inițial, este de așteptat sedarea și uneori - ca urmare a blocării receptorilor adrenergici a 1 - ortostaza, motiv pentru care se recomandă o titrare a dozei de la 50 mg pe zi în intervalul de 300 până la 400 mg pe zi. Datorită perioadei de înjumătățire scurtă (aproximativ 7 ore), sunt necesare două sau trei doze zilnic. Conform unei meta-analize publicate în 1999, quetiapina (analogă cu olanzapina și risperidona) se dovedește a fi la egalitate cu neurolepticele convenționale în ceea ce privește efectul dorit și superioară în ceea ce privește tulburările extrapiramidale. (7) Spectrul efectelor secundare corespunde în mare măsură cu cel al olanzapinei; nu este de așteptat hiperprolactinemia, ci creșterea în greutate. Au fost descrise și cazuri individuale de prelungire QTc și neutropenie pentru quetiapină.
| Risperidonă |
Cu risperidonă (Risperdal®), sunt de așteptat doar câteva tulburări extrapiramidale în intervalul de doze de 2-4 mg/zi recomandat astăzi, spre deosebire de dozele mult mai mari (8-12 mg/zi) care au fost utilizate la început (8), dar niciuna aduce beneficii clinice. (9) Risperidona este singura dintre neurolepticele atipice până în prezent care s-a dovedit a fi eficientă în doze mici (1 mg pe zi) chiar și la pacienții cu demență. Creșterea în greutate este mai frecventă cu risperidona decât cu neurolepticele convenționale, dar semnificativ mai mică decât cu alte neuroleptice atipice. Cu toate acestea, sedarea, ortostaza și tahicardia sunt, de asemenea, frecvente. Hiperprolactinemia este, de asemenea, observată relativ frecvent, deși relevanța sa clinică este controversată. Este posibilă o prelungire a timpului QTc și dezvoltarea (aparent foarte rară) a diabetului.
Amisulprida (Solian®) este documentată destul de modest în comparație cu alte neuroleptice atipice. (10) Producătorul recomandă utilizarea a 400 până la 800 mg/zi pentru tulburările schizofrenice acute. Medicamentul a fost testat în doze foarte diferite și, în doze mari (800-1000 mg/zi), se spune că este la egalitate cu neurolepticele convenționale în ceea ce privește simptomele plus. (11) Într-un studiu dublu-orb, dozele zilnice de 50 până la 300 mg au găsit un efect benefic asupra simptomelor negative. (12) Amisulprida cauzează aparent tulburări extrapiramidale mai rar decât haloperidolul, dar mai des hiperprolactinemie. Au fost observate creșteri în greutate, simptome gastro-intestinale, hipotensiune arterială, convulsii epileptice și cazuri izolate de prelungire a QTc.
Întrebări individuale
Cu o definiție neuniformă în acest sens, până la 40% dintre pacienții cu neuropletice convenționale prezintă simptome psihotice persistente și până la 60% prezintă simptome reziduale semnificative. Cel puțin 30% dintre acești oameni și, conform studiilor mai recente, chiar și până la 70% (în special cu o perioadă mai lungă de medicație) beneficiază de clozapină. (13) Pentru substanțe mai noi (olanzapină, risperidonă) există indicații inițiale analoage, dar în niciun caz dovezi concludente. Această evaluare generală a fost confirmată recent într-o meta-analiză suplimentară. (Lit)
În cazul tulburărilor schizofrenice, simptomele pozitive/plus se pot distinge de simptomele negative/minus. Simptome pozitive sunt atribuite, printre altele: halucinații (în special sub forma auzirii vocilor sau a sunetelor gândurilor), iluzia (ca percepție sau idee delirantă, ca răspândire, inspirație și retragere a gândurilor), comportamente bizare și tulburări de gândire formale (de la relaxarea asociațiilor până la dezintegrarea/incoerența completă a gândurilor ). Minus simptome include, printre altele, o aplatizare a afectului, sărăcirea limbajului (formal și din punct de vedere al conținutului), impuls redus și retragere socială.
O evaluare clară a eficacității medicamentoase a neurolepticelor este îngreunată de imprecizia terminologică: De regulă, trebuie făcută o distincție între simptomele negative „primare” (în sensul mai restrâns de deficit sau simptome reziduale), adică ca urmare a simptomelor pozitive în sine, a efectelor secundare ale medicamentului (inclusiv tulburări extrapiramidale), a dispozițiilor disforice sau depresive sau a privării psihosociale. Clozapina are un efect benefic în comparație cu haloperidolul, dar acest lucru se datorează în cele din urmă simptomelor negative semnificativ mai pronunțate (secundare) ale haloperidolului. Studiile asupra olanzapinei și a altor neuroleptice atipice au, de asemenea, restricții similare.
Tulburari cognitive
La 40-60% dintre pacienții cu tulburări schizofrenice, se pot demonstra deficite neuropsihologice măsurabile (în special atenție și concentrare, performanță mnestică și executivă). Alte tulburări cognitive apar cu neurolepticele convenționale. Clozapina, pe de altă parte, îmbunătățește funcțiile cognitive individuale (16), care, totuși, nu este reprodusă în toate studiile. (17) În cazul noilor neuroleptice atipice, se poate presupune, deocamdată, că „promit o îmbunătățire a funcțiilor cognitive”. (Lit)
Dischinezie tardivă
Tulburările extrapiramidale tardive pot apărea după trei până la șase luni de medicație neuroleptică, dar sunt de obicei rezultatul anilor de tratament; în funcție de pragul de diagnostic la aproximativ 30% după cinci ani și aproximativ 50% după zece ani. În consecință, sunt necesare studii adecvate pe termen lung, care nu sunt disponibile pentru noile neuroleptice atipice. Cu toate acestea, se crede că dischineziile tardive sunt mai susceptibile să apară atunci când dischineziile precoce au devenit deja manifeste. În schimb, rămâne discutabil dacă mai puține tulburări extrapiramidale precoce - care sunt destul de coroborate cu noile neuroleptice atipice - permit concluzia că există un risc mai mic de diskinezie tardivă. Dischinezia tardivă apare rar cu clozapină.
Dischinezii tardive pot varia în severitate în timp, dar rareori dispar complet. Nu este disponibil un tratament documentat eficient: „Prevenirea este cel mai bun tratament”. La trecerea la clozapină, după cum sa menționat, uneori se poate obține o îmbunătățire. Există indicații similare pentru olanzapină și, într-o măsură mai mică, pentru risperidonă.
Tulburări metabolice
Creșterea în greutate și tulburările metabolismului glucozei sau lipidelor primesc o atenție tot mai mare. Creșterea în greutate este pronunțată cu clozapină, dar cu puțin mai puțin cu olanzapină și quetiapină, risperidona ocupă o poziție de mijloc. Se observă hiperlipidemii cu clozapină, olanzapină și quetiapină. În general, incidența diabetului este crescută la cei cu tulburări schizofrenice. Clozapina și olanzapina au fost suspectate a fi cauza hiperglicemiei sau diabetului zaharat mai frecvent decât quetiapina și risperidona.
Pe lângă galactoree, hiperprolactinemia este asociată și cu tulburări menstruale și disfuncții sexuale. Cu clozapină, olanzapină și probabil și cu quetiapină, sunt de așteptat creșteri tranzitorii în cel mai bun caz, cu amisulpridă sau risperidonă, pe de altă parte, se produc creșteri similare clare, dependente de doză și constante ale nivelurilor de prolactină, ca și în cazul neurolepticelor convenționale.
Considerații geriatrice
La persoanele în vârstă cu tulburări schizofrenice, se așteaptă ca neurolepticele atipice să aibă același efect ca și substanțele convenționale foarte puternice. O excepție: Clozapina nu mai este disponibilă datorită spectrului său de efecte secundare mai larg, în primul rând anticolinergic. În demență, numai risperidona este aprobată oficial ca „supliment farmacoterapeutic cu durată limitată”. „Mergeți încet și rămâneți scăzut” rămâne valabil; doza optimă de risperidonă este de 1 mg (demență) sau 2 mg pe zi (tulburări schizofrenice și schizo-afective). La aceste doze, nu sunt de așteptat nici o prelungire a timpului QTc. Pentru diskinezia tardivă, nu numai durata tratamentului neuroleptic, ci și vârsta este un factor de risc; cu toate acestea, prevalența diskineziei spontane crește odată cu vârsta.
În măsura în care neurolepticele atipice au și efect sedativ, ele pot fi benefice în tratamentul acut împotriva agitației, fricii sau insomniei. Reducerea eficientă a simptomelor pozitive este probabil să se dezvolte pe deplin la majoritatea pacienților numai după câteva săptămâni. Totuși, vremurile sunt destul de diferite; După două până la șase săptămâni, ar trebui atins un efect maxim. Nu este clar dacă există diferențe reale între diferitele Susbtanzen în acest sens.
Impresia clinică exprimată uneori că noile neuroleptice atipice sunt mai puțin (rapid) eficiente în afecțiunile psihotice acute, agitate nu poate fi confirmată în studii: (19) Combinația de 2 mg risperidonă sub formă lichidă și 2 mg lorazepam (Temesta®) este Eficacitate similară injecției intramusculare de 5 mg haloperidol și 2 mg lorazepam în decurs de 30-60 minute de la administrarea orală. În mod similar, o medie de 15 mg olanzapină după trei zile nu diferă semnificativ de o medie de 15 mg haloperidol în ceea ce privește efectul la persoanele cu afecțiuni agitate.