Niger PENTOXIFYLLINE
PENTOXIFYLLINE - comprimat de pentoxifilină, cu eliberare prelungită
TEVA Pharmaceuticals USA Inc.
Comprimate cu eliberare prelungită pentoxifilină, 400 mg.
DESCRIERE
Comprimatele cu eliberare prelungită de pentoxifilină pentru administrare orală, conțin 400 mg de medicament activ și următoarele ingrediente inactive: hidroxietil celuloză, alcool izopropilic, stearat de magneziu, povidonă și talc într-o formulare cu eliberare prelungită. Pentoxifilina este un derivat de xantină tri-substituit denumit chimic 1- (5-oxohexil) - 3,7-dimetilxantină care, spre deosebire de teofilină, este un agent hemoreologic, adică un agent care afectează vâscozitatea sângelui. Pentoxifilina este solubilă în apă și etanol și puțin solubilă în toluen.
Structura chimică este:
Greutate moleculară: 278,31
Formula moleculară: C 13 H 18 N 4 O 3
FARMACOLOGIE CLINICĂ
Pentoxifilina și metaboliții săi îmbunătățesc proprietățile fluxului sanguin prin scăderea vâscozității sale. La pacienții cu boală cronică a arterelor periferice, acest lucru mărește fluxul de sânge către microcirculația afectată și îmbunătățește oxigenarea țesuturilor. Modul precis de acțiune al pentoxifilinei și succesiunea evenimentelor care duc la îmbunătățirea clinică nu au fost încă definite. S-a demonstrat că administrarea de pentoxifilină produce efecte hemoreologice legate de doză, scăzând vâscozitatea sângelui și îmbunătățind flexibilitatea eritrocitelor. Proprietățile leucocitelor cu semnificație hemorologică au fost modificate în studiile efectuate pe animale și la om in vitro. S-a demonstrat că pentoxifilina crește deformabilitatea leucocitelor și inhibă aderența și activarea neutrofilelor. Nivelurile de oxigen tisular s-au dovedit a fi semnificativ crescute de dozele terapeutice de pentoxifilină la pacienții cu boală arterială periferică.
Farmacocinetica și metabolismul
După administrarea orală în soluție apoasă pentoxifilina este aproape complet absorbită. Acesta suferă un efect de primă trecere și diverși metaboliți apar în plasmă la scurt timp după administrare. Concentrațiile plasmatice maxime ale compusului părinte și ale metaboliților săi sunt atinse timp de 1 oră. Metaboliții importanți sunt Metabolitul 1 (1- [5-hidroxihexil] - 3,7-dimetilxantină) și Metabolitul V (1- [3-carboxipropil] - 3,7-dimetilxantină), iar nivelurile plasmatice ale acestor metaboliți sunt de 5 și 8 ori mai mari, respectiv, decât pentoxifilina.
După administrarea orală a soluțiilor apoase care conțin 100 până la 400 mg de pentoxifilină, farmacocinetica compusului părinte și a metabolitului 1 sunt legate de doză și neproporționale (neliniare), cu timpul de înjumătățire și regiunea sub curbă. (ASC) crescând cu doza. Cinetica de eliminare a metabolitului V nu este dependentă de doză. Timpul de înjumătățire plasmatică aparentă al pentoxifilinei variază de la 0,4 la 0,8 ore, iar timpul de înjumătățire plasmatică aparent al metaboliților săi variază de la 1 la 1,6 ore. Nu există dovezi ale acumulării sau inducției enzimei (citocromul P450) după dozele orale multiple.
Excreția este aproape complet urinară; principalul produs de biotransformare este Metabolitul V. În esență, în urină nu se găsește niciun medicament părinte. În ciuda variațiilor mari ale nivelurilor plasmatice ale compusului parental și ale metaboliților săi, recuperarea urinară a metabolitului V este substanțială și prezintă proporționalitatea dozei. Mai puțin de 4% din doza administrată este recuperată în fecale. Consumul de alimente cu puțin timp înainte de administrare întârzie absorbția formelor de dozare cu eliberare imediată, dar nu afectează absorbția totală. Farmacocinetica și metabolismul comprimatelor cu eliberare prelungită de pentoxifilină nu au fost studiate la pacienții cu disfuncție renală și/sau hepatică. ASC a pentoxifilinei a fost crescută și rata eliminării a scăzut la o populație mai în vârstă (60-68 ani, n = 6) comparativ cu persoanele mai tinere (22-30 ani, n = 6) (vezi PRECAUȚII, o utilizare geriatrică).
După administrarea comprimatului cu eliberare prelungită de 400 mg pentoxifilină, nivelurile plasmatice ale compusului parental și ale metaboliților săi ating vârful în 2 până la 4 ore și rămân constante pe o perioadă îndelungată. Administrarea concomitentă a comprimatelor cu eliberare prelungită de pentoxifilină în timpul meselor a dus la o creștere a C max și ASC medii de aproximativ 28% și, respectiv, 13% pentru pentoxifilină. C max pentru metabolitul 1 a crescut, de asemenea, cu aproximativ 20%. Eliberarea susținută a pentoxifilinei din tabletă elimină vârfurile și depresiile nivelurilor plasmatice pentru o toleranță gastro-intestinală îmbunătățită.
INDICAȚII ȘI UTILIZARE
Comprimatul cu eliberare prelungită de pentoxifilină este indicat pentru tratamentul pacienților cu claudicație intermitentă pe baza bolii arteriale ocluzive cronice a membrelor. Comprimatul cu eliberare prelungită de pentoxifilină poate îmbunătăți funcția și simptomele, dar nu este destinat să înlocuiască terapia mai definitivă, cum ar fi bypass-ul chirurgical sau îndepărtarea obstrucțiilor arteriale în tratamentul bolilor vasculare periferice.
CONTRAINDICAȚII
Comprimatul cu eliberare prelungită de pentoxifilină nu trebuie utilizat la pacienții cu hemoragie cerebrală și/sau retiniană recentă sau la pacienții care au prezentat anterior intoleranță la acest produs sau la metilxantine precum cofeina, teofilina și teobromina.
PRECAUȚII
General
Pacienții cu boală arterială ocluzivă cronică a membrelor prezintă frecvent alte manifestări ale bolii arteriosclerotice. Pentoxifilina a fost utilizată în condiții de siguranță pentru tratamentul bolii arterelor periferice la pacienții cu arteră coronariană concomitentă și boli cerebrovasculare, dar au existat rapoarte ocazionale de angină pectorală, hipotensiune arterială și aritmie. Studiile controlate nu arată că pentoxifilina provoacă astfel de efecte adverse mai des decât placebo, dar, din moment ce este un derivat al metilxantinei, este posibil ca unii indivizi să aibă astfel de răspunsuri. Pacienții tratați cu warfarină ar trebui să aibă o monitorizare mai frecventă a timpului de protrombină, în timp ce pacienții cu alți factori de risc complicați de sângerare (de exemplu, intervenții chirurgicale recente, sângerări digestive, ulcerații cerebrale și/sau retiniene) ar trebui să aibă examinări periodice pentru sângerare, inclusiv hematocrit și/sau hemoglobină.
Interacțiuni medicamentoase
Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilității
Studiile pe termen lung privind potențialul cancerigen al pentoxifilinei au fost efectuate la șoareci și șobolani prin administrarea dietetică a medicamentului la doze de până la 450 mg/kg (aproximativ 19 ori doza zilnică maximă recomandată la om (MRHD) la două specii atunci când se bazează pe greutatea corporală; de 1,5 ori MRHD la șoarece și de 3,3 ori MRHD la șobolan atunci când se bazează pe suprafața corpului). La șoareci, medicamentul a fost administrat timp de 18 luni, în timp ce la șobolani, medicamentul a fost administrat timp de 18 luni, urmat de încă 6 luni fără expunere la medicament. În studiul la șobolani, s-a înregistrat o creștere semnificativă statistic a fibroadenoamelor mamare benigne la femeile din grupul de 450 mg/kg. Relevanța acestei descoperiri pentru utilizarea umană este incertă. Pentoxifilina a fost lipsită de activitate mutagenă în diferite tulpini de Salmonella (testul Ames) și în celulele de mamifere cultivate (test de sinteză ADN surpriză) atunci când a fost testată în prezența și absența activării metabolice. De asemenea, a fost negativ în testul in vivo al micronucleului de șoarece. .