Noi medicamente în terapia diabetului zaharat de tip 2 - Descărcare gratuită PDF
Noi medicamente în terapia diabetului zaharat de tip 2 Cora Kube Medic generalist, spitalul DRK Mölln Ratzeburg 04.02.2009 Diabetologie și medicină de urgență
Patomecanismul diabetului zaharat de tip 2 Disfuncția celulelor ß Rezistența la insulină Pierderea progresivă a celulelor ß
Diabet zaharat de tip 2 Rezistența la insulină Gluconegogeneza crescută și eliberarea glucozei în ciuda nivelurilor ridicate de glucoză. Scăderea absorbției de glucoză în mușchi, creșterea lipolizei.
Țesutul adipos și citokinele în diabetul zaharat de tip 2 Creșterea grăsimii viscerale Acizi grași liberi IL-1beta IL-6 TNF-alfa Adiponectina a crescut lipoliza
Pierderea apoptozei β-celulare parțial 10x (efect toxic glucoză și acizi grași liberi, reglarea în sus a numeroase citokine) Deja cu pierderea tulburată a glicemiei la jeun a masei celulelor ß de 40% fotografii polipeptid amiloid insulină extracelulară (IAPP) Dr. Edward Klatt
Medicamentele antidiabetice utilizate în prezent metformin (de ex. Glucophage, Siofor) sulfoniluree (de exemplu Euglucon, Amaryl) glinidă (de exemplu Starlix, Novonorm) glitazonă (de exemplu Avandia, Actos) inhibitori de alfa-glucozidază (de exemplu B. Glucobay) Inhibitori DPP4 (de ex. Januvia) incretin mimetice (Byetta) scorțișoară?
Metformin (Glucophage, Siofor, Diabetase.) Efect: inhibarea gluconeogenezei hepatice, probabil și într-o mică măsură inhibarea absorbției zahărului din intestin, absorbția îmbunătățită a glucozei în celulele musculare, reducerea acizilor grași liberi. Efecte secundare: diaree, dureri abdominale, foarte rar (3-9/1000.000) acidoză lactică, prin urmare nu există metformină în caz de afectare severă a ficatului sau a rinichilor sau înainte de operație, deficit de vitamina B12. Avantaje: Atunci când este utilizat singur, practic nu există niciun risc de hipoglicemie, pierderea în greutate în medie de 2 kg, ieftin.
Sulfonil uree (Euglucon, Amaryl, Glurenorm) Efect: stimulează eliberarea insulinei din celulele ß ale pancreasului. Efecte secundare/dezavantaje: Hipoglicemia este posibilă, trebuie să mâncați atunci când medicamentul a fost luat, aproximativ 3-5 kg creștere în greutate în medie, rareori o creștere în d. Valorile ficatului. Avantaje: ieftin, ușor de utilizat, efect bun.
Glinide (NovoNorm, Starlix) Efect: eliberarea pe termen scurt a insulinei din celulele ß ale pancreasului. Efecte secundare/dezavantaje: Hipoglicemie, creștere în greutate posibilă, fără experiență pe termen lung, relativ costisitoare, Starlix nu este aprobat ca monoterapie. Avantaje: mesele individuale pot fi omise dacă nu se iau comprimate.
Glitazone Actos, efect Avandia: Activarea receptorului gamma activat de proliferatorul peroxizomului (PPARγ), promovează diferențierea celulară a adipocitelor, crescând astfel absorbția glucozei în adipocite, scăderea nivelului TNF-α etc. acizi grași liberi, cresc nivelul de adiponectină. Efecte secundare/dezavantaje: creștere în greutate, retenție de apă, utilizare problematică în insuficiența cardiacă, posibilă afectare a ficatului, risc crescut de fractură la femeile cu rosiglitazonă (Avandia), preț ridicat, risc cardiovascular crescut atunci când este utilizat cu fibrate. Avantaje: Atunci când este utilizat singur, practic nu există niciun risc de hipoglicemie, efect teoretic bun.
Inhibitor alfa-glucozidazei (de ex. Glucobay) Efect: inhibiție reversibilă a amilazei, zaharazei, maltazei etc. Izomaltaza în marginea periei intestinului subțire, astfel întârziat u. Scăderea aportului de carbohidrați, atenuarea vârfurilor postprandiale de zahăr din sânge. Efecte secundare/dezavantaje: diaree, flatulență, dureri abdominale, efect relativ mic asupra glicemiei pe termen lung, preț relativ ridicat. Avantaje: Când este utilizat singur, practic nu există niciun risc de hipoglicemie, ameliorarea hiperglicemiei postpradiale.
Clasa medicamentului Țintă moleculară Loc (uri) de acțiune Efecte secundare Receptor SU/canal K + ATP Celulă beta pancreatică Hipoglicemie Creștere în greutate Biguanidă Mușchi hepatici necunoscuți Plângeri gastro-intestinale Acidoza lactică Inhibitori de alfa-glucozidază Alfa-glucozidază Simptome gastro-intestinale T-intestinale Mușchii țesutului adipos cresc în greutate edem anemie hipoglicemie crește în greutate
Soluția la problema diabetului? Cora Kube doctor f. Medicină generală u. Diabetologie
Incretina 1906 este raportată de Moore și colab. a descoperit o substanță care stimulează secreția pancreatică internă. În 1925 această substanță se numește incretină. 1964 descoperirea simultană a efectului incretin de către 2 grupuri de lucru din Denver și Londra. 1970 Descoperirea GIP (polipeptidă inhibitoare gastrică), care reprezintă aproximativ 20% din efectul incretinei. 1985 Dovezi ale stimulării secreției de insulină de către peptide de tip glucagon (GLP-1).
Cora Kube doctor f. Medicină generală u. Diabetologie
GLP-1 în diabetul zaharat de tip 2 GLP-1 este mai puțin secretat la diabetici. HbA1c este redus cu 1,3% după șase săptămâni de perfuzie continuă de GLP-1. Infuzia continuă de GLP-1 inhibă consumul de alimente cu mai mult de 11%. GLP-1 promovează diferențierea celulelor stem pluripotente în celule ß, inhibă apoptoza celulelor ß și favorizează proliferarea celulelor ß.
GLP-1 GLP-1 este descompus la scurt timp după producerea de către enzima DPP4 (dipeptidil peptidază-4) în vilozitățile intestinului subțire. Mai puțin de 50% GLP-1 ajunge la circulația sângelui. Timp de înjumătățire în sânge 1-2 minute.
Soluție la problema inhibării DPP4 GLP-1 modificat, care nu poate fi defalcat de DPP4
Inhibitorul DPP-4 Efectul gliptinei: creșterea concentrației GLP-1 cu un factor de 1,52,5, astfel eliberarea insulinei din pancreas numai în prezența valorilor crescute ale glicemiei. Efecte secundare/dezavantaje: Preț relativ ridicat, medicamente noi, experiență redusă, posibil leziuni hepatice cauzate de vildagliptin (Eucreas), efecte neclare asupra sistemului imunitar. Avantaje: Când este utilizat singur, practic nu există risc de hipoglicemie, nu crește în greutate, prevenind posibil progresia diabetului zaharat.
Inhibitori de DPP-4 în comparație cu Januvia, Xelevia, Eucreas sitagliptin (Januvia, Xelevia) MHZ 8-11h, 70% excretat renal, aprobat până la GFR 50 ml/h Vildagliptin (Eucreas, Novartis) MHZ aproximativ 3h, necesar de câteva ori pe zi Saxagliptin (Bristol-Meyer) nu a fost încă aprobat
Probleme cu inhibarea DPP-4 Degradarea GLP-1, GLP-2, GIP, secretină, glucagon Activarea peptidelor YY (stimularea apetitului) Întârziere în golirea gastrică după inhibarea DPP-4 în primele 10 zile de utilizare, după care nu mai este detectabilă . Fără pierderea în greutate. Identic cu CD26 (marker de suprafață pe limfocitele T.). Inhibarea enzimei conexe DPP-8 și DPP-9 sunt fatale
Riscuri ale inhibitorului DPP-4 Este posibilă întreruperea funcției celulelor T, deoarece CD26 este identic cu DPP-4. S-a observat creșterea nazofaringitei. DPP-4 este implicat în degradarea și activarea altor numeroase alte peptide, efecte pe termen lung neclare.
Mimetice cu incretină John Eng a descoperit Exendin 4 în saliva șopârlei Gila și și-a prezentat descoperirea în 1993 la congresul GLP-1 de la Copenhaga. 2005 Aprobarea Exenatidei în SUA ca primul incretin mimetic. 11/2006 aprobat Byetta în Europa.
Efectul mimetic al incretinei: întârzie golirea gastrică, eliberarea insulinei din pancreas numai în prezența unor valori crescute ale glicemiei. Efecte secundare/dezavantaje: greață, preț relativ ridicat, lipsa datelor pe termen lung, interacțiuni cu alte medicamente datorate golire gastrică întârziată posibilă, injectare necesară, formare de anticorpi exenatidă. Avantaje: Atunci când este utilizat singur, practic nu există niciun risc de hipoglicemie, reducere în greutate în loc de creștere în greutate, posibilă creștere a masei celulelor ß, posibil efecte pozitive după transplantul de celule insulare, posibil efect pozitiv în SOP în combinație cu metformină. (J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 2670-2678)
Mimetice cu incretină în comparație Exenatide (Byetta, compania Lilly) trebuie injectată 2x/zi, începând cu 2x5µg, după 2 săptămâni crește la 2x10µg LAR-Exenatide trebuie injectat doar 1x/săptămână, durează 2 luni pentru a ajunge la o stare de echilibru, posibil mai puțin Efect secundar și o scădere chiar mai bună a HbA1c, aprobarea va fi în curând omologă cu GLP-1 uman aproximativ 53%, prin urmare formarea anticorpilor împotriva exenatidei în 48%
Aprobarea companiei Liraglutide Novo așteptată pentru acest an Un total de 19 studii, dintre care 10 au fost deja finalizate, au fost investigate combinația cu toate clasele antidiabetice comune (1) esterificate GLP-1, reducând astfel riscul formării de anticorpi, trebuie injectat doar o dată pe zi
Compania de Taspoglutide Hoffmann-La Roche injectare 1x/săptămână Începerea studiului taspoglutidă versus placebo 01/2009 Faza 3 (2) GLP-1 esterificat, astfel risc mai mic de formare de anticorpi
Exenatida din SUA trebuie să conțină un avertisment cu privire la pancreatită conform FDA. Conexiunea cu preparatul este neclară (aproximativ 30 de cazuri, majoritatea pacienților au avut antecedente de colecistolitiază sau C2), cu toți mimeticii incretinici pentru a se aștepta la un risc crescut de calculi biliari (reducerea greutății) GLP- 1 este un neurotransmițător central a cărui funcție nu este încă cunoscută în detaliu. GLP-1 este utilizat în cercetarea celulelor stem, diferențierea celulelor stem.
Soluția la problema diabetului?
Scorțișoară ca antidiabetic? In vitro, scorțișoara pare să stimuleze secreția de insulină a celulelor ß. (3), (4) Un studiu pakistanez mai mic cu un total de 60 de pacienți din 6 grupuri a arătat un efect pozitiv asupra controlului glicemiei cu scorțișoară într-o doză de 1-6g. (5) Alte câteva studii mai mici au ajuns la rezultate contradictorii. Majoritatea studiilor au fost făcute probabil cu scorțișoară Cassia, mai degrabă decât cu scorțișoară Ceylon.
Pericolul provocat de scorțișoara Institutul Federal pentru Evaluarea Riscurilor (BfR) 2006: Consumatorii ar trebui să fie precauți atunci când consumă scorțișoară. În special, copiii mici ar trebui să mănânce chifle de scorțișoară doar cu măsură în perioada premergătoare Crăciunului. aportul zilnic de 0,1 miligram de cumarină pe kilogram de greutate corporală inofensiv scorțișoară cassia (între aproximativ 2100 și aproximativ 4400 mg/kg de scorțișoară pulbere, corespunde până la 26 mg cumarină cu o doză de scorțișoară de 6g/scorțișoara din Ceylon, cu toate acestea, conține cu greu cumarină
Ce rezerva viitorul? Preparate pentru creșterea excreției de glucoză Preparate pentru activarea glucokinazei Preparate pentru menținerea masei celulei ß Antagoniști ai glucagonului
Soluția la problema diabetului?
Diabetul cu florizină (de asemenea, florizina floridcina, florizina) descoperit în 1888 v. Meringul diabetului cu fluorizină Descoperă lipsa hiperglicemiei în ciuda glucozuriei. Postulează că cauza este o permeabilitate crescută a rinichilor la glucoză.
Funcția rinichiului în menținerea homeostaziei gluco-5% -10% din gluconeogeneza umană are loc în rinichi. Rinichii filtrează aproximativ 100 mg glucoză/min, ceea ce corespunde la aproximativ 144 g/matriță. Aproape 100% din cantitatea filtrată de glucoză este absorbită în tubul proximal.
Mecanismul reabsorbției glucozei Reabsorbția glucozei este un mecanism activ prin intermediul transportorilor de glucoză. Principalii responsabili sunt transportorii de glucoză dependenți de sodiu (proteina de transport sodiu-glucoză) SGLT1 și SGLT2, care pot fi blocați de florizină.
De ce nu ceaiul din coaja de mere pentru tratamentul diabetului zaharat? Metabolitul activ al florizinei, floretina, inhibă transportorul Glut1. Florizina inhibă SGLT-1 și SGLT-2.
SGLT1 și SGLT2 SGLT1 se găsește în intestine, creier, ficat, plămâni și rinichi. Persoanele cu deficit de SGLT1 dezvoltă malabsorbție severă a glucozei și galactozei, dar numai glucozurie ușoară. SGLT2 este responsabil pentru aproximativ 90% din reabsorbția glucozei din tubul. SGLT2, pe de altă parte, este exprimat aproape exclusiv în tubul proximal
Inhibitori ai cotaportorului de sodiu/glucoză dapagliflozin (Bristol-Myers Squibb și AstraZeneca) În prezent, în faza III 389 pacienți tratați anterior, nedrogați la doza de dapagliflozină de 2,5 până la 50 mg o dată pe zi versus placebo, sau 1,5 g metformină în formă cu eliberare lentă (6) glucozurie 52 până la 85 g/cei cu scădere în greutate 2,5 3,4 kg/cei cu dapagliflozin față de 1,7 kg în brațul cu metformină și +1,2 kg în brațul placebo, scăzând HbA1c între 0,55% și 0,9%
Alte perspective: antagoniști ai citokinelor anakinra (Kineret) antagonist recombinant al receptorului interleukinei-1 uman 34 pacienți 100 mg anakinra s.c. Contra placebo peste 13 săptămâni Rezultat: HbA1c -0,46%, CRP, IL-6, C-peptidă Nicio modificare a rezistenței la insulină (7)
Activatori ai glucocinazei Glucokinaza (GK) catalizează conversia glucozei + ATP în glucoză-6-fosfat + ADP. În diabetul Mody de tip 2, activitatea GK este redusă. La diabeticii obezi de tip 2, activitatea glucokinazei este, de asemenea, redusă cu 50%. În experimentele pe animale, activatorii glucokinazei cresc absorbția glucozei în ficat, sinteza glicogenului și eliberarea insulinei din celulele ß.
Concluzie: multe abordări terapeutice noi și interesante, totuși.