Noua legătură între nivelurile crescute de homocisteină, cancer și boli
UMR 8601, laborator farmacologic și toxicologic de chimie și biochimie, CNRS-Université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 45, rue des Saints Pères, 75006 Paris, France
Ciclul metioninei și metabolismul compușilor de sulf
Celulele de mamifere depind pentru funcția lor de numeroși compuși metabolici ai sulfului derivați din metabolismul metioninei, un aminoacid esențial [1] (Figura 1). Metionina (Met) este precursorul S-adenosilmetioninei sau SAM, un metabolit sintetizat de metionină adenosiltransferază. Activarea sulfului în sulfoniu permite SAM să participe la reacțiile de transfer de metil (CH3) pe mai multe molecule (ADN, ARN, proteine, compuși organici). Ca urmare, SAM participă la modularea transcrierii genelor, la codul epigenetic al proteinelor histonice, la biosinteza anumitor macromolecule precum creatina sau fosfatidilcolina, un constituent major al membranelor lipidice. Pe lângă rolul său de donator universal de grupări metil, SAM este implicat și în biosinteza poliaminelor (spermină și spermidină), compuși organici care reglează multe procese biologice. SAM este, de asemenea, implicat în modificarea și biosinteza anumitor macromolecule (ARN ribozomal [ARNr] și ARN de transfer [ARNt], lipoat) prin intermediul inserția grupărilor chimice pe calea radicală sau prin 1 ilide de sulf [2, 3] (Figura 1).
Ciclul metioninei și metabolismul compușilor de sulf. Metabolizarea anumitor compuși ai sulfului depinde de aportul de vitamine și/sau metale. Acesta este în special cazul metabolizării homocisteinei (HCys), pe care aportul de vitamina B9, vitamina B12 și/sau zinc este esențial pentru metilarea sa în metionină (Met) și pe care conversia în cisteină ( Cys) depinde de aportul de vitamina B6 și hem. Utilizarea Met și Cys pentru biosinteza proteinelor nu este prezentată. SAM: S-adenosilmetionina; SAHCys: S-adenosilhomocisteină; THF: tetrahidrofolat; CH3-THF: 5-metil-tetrahidrofolat; dTMP: deoxitimidină monofosfat; MT: metiltransferaze; CBS: cistationina-β-sintaza; CSE: cistationina-γ-liaza; NMDA: acid N-metil-D-aspartic.
(→) Vezi Sinteza lui P. Kamoun, Domnișoară nr.6-7, iunie-iulie 2004, pagina 697
Dereglarea metabolismului compușilor de sulf și a hiperhomocisteinemiei
Având în vedere rolurile esențiale menționate mai sus ale compușilor de sulf, dereglarea concentrațiilor lor celulare și a căilor de semnalizare a acestora este adesea asociată cu patologii grave. De exemplu, deficiențele în metabolismul Met sunt responsabile de hiperhomocisteinemie, o boală metabolică caracterizată prin niveluri ridicate de homocisteină și asociată, printre altele, cu întârzierea mintală și cu un risc major de accidente vasculare, cum ar fi ischemia. Efectele toxice ale HCys (Figura 2) [8, 9] rezultă, de exemplu, din capacitatea sa de a fi oxidat în acid homocisteic, un compus care activează receptorii NMDA (acid N-metil-D-aspartic) și determină concentrații crescute intracelulare de ioni de calciu și specii de oxigen activat d . HCys poate fi, de asemenea, convertit în HCys-tiolactonă (HTL) în timpul unei erori de editare în care HCys este selectat incorect pentru Met de metionil-ARNt sintetază. HTL, un tioester ciclic, reacționează cu reziduurile de lizină ale anumitor proteine într-un proces numit N-homocisteinilare, care modifică funcția biologică a proteinelor modificate [9] (Figura 2).
Anumite baze moleculare pentru toxicitatea celulară a homocisteinei. În această figură sunt descrise unele efecte toxice induse de nivelurile crescute de homocisteină (R-SH). Homocisteina (HCys) poate fi oxidată în acid homocisteic (R-SO3H), un compus care participă la degenerarea neuronală și la producerea speciilor de oxigen activat. HCys este precursorul HCys-tiolactonei care reacționează cu reziduurile Lys ale anumitor proteine (fibrinogen, lipoproteine cu densitate mică sau înaltă, albumină, hemoglobină, feritină), care le reduce sau le modifică funcțiile. HCys provoacă, de asemenea, stresul reticulului endoplasmatic (plierea slabă a proteinelor), care este asociată cu dereglarea căilor biosintetice ale colesterolului și trigliceridelor. În cele din urmă, după cum am arătat [11], nivelurile crescute de HCys, în combinație cu o perturbare a homeostaziei metalelor de tranziție, participă la modificarea grupului protetic al catalazei în sulfem. Această modificare a hemului induce o inhibare ireversibilă a bioactivității catalazei și poate participa la etiologia anumitor forme de cancer și a bolilor neurodegenerative.
O legătură între homocisteină, cancere și boli neurodegenerative ?
Diferite studii sugerează, de asemenea, că nivelurile anormale de HCys sunt asociate cu proliferarea celulelor canceroase și a diferitelor boli neurodegenerative. În aceste patologii, au fost raportate o perturbare a homeostaziei metalelor de tranziție (de exemplu, fier și cupru) și o modificare a activității sistemelor antioxidante [10, 11]. Acesta este în special cazul catalazei, o enzimă care prezintă hemul ca o porțiune protetică și joacă un rol esențial în protejarea celulelor de daunele oxidative asociate cu concentrații mari de H2O2. Pe baza acestor observații, am emis ipoteza că nivelurile anormale de HCys, asociate cu întreruperea homeostaziei metalelor de tranziție, ar putea juca un rol central în etiologia cancerelor și a bolilor neurodegenerative. prin intermediul activarea catalazei, ducând astfel la o creștere a concentrațiilor celulare de H2O2 și la o modificare a căilor sale de semnalizare [11].