Noutăți în reglementarea medicinescențelor pentru consumul de alimente
Université Paris 7-CNRS UMR 7059, cutie poștală 7126, 2, locul Jussieu, 75251 Paris Cedex 05, Franța
Homeostazia energetică este menținută de o rețea complexă de semnale periferice și centrale care furnizează informații despre starea nutrițională a unui organism. Integrarea acestor semnale de foame și sațietate la nivelul sistemului nervos central (SNC) permite dezvoltarea unui răspuns adaptat la schimbările în disponibilitatea nutrienților. O perturbare a acestui sistem integrator este probabil responsabilă, cel puțin parțial, de răspândirea epidemiei sindromului metabolic în țările industrializate.
Reglementarea consumului de alimente pe termen scurt și lung. Nucleul tractului solitar (NTS) este un releu viscosenzorial care integrează semnale periferice de natură nervoasă, cum ar fi distensia gastrică de la mecanoreceptorii pungii gastrice sau aferenții vagali care transmit semnalele anorectice ale colecistochininei (CCK), petide asemănătoare glucagonului 1 (GLP-A) sau oxyntomodulin de exemplu. Acest proces reprezintă cea mai mare parte a reglementării pe termen scurt a consumului de alimente. Hipotalamusul (Hyp) este un releu metabolic care integrează semnale anorectice circulante, cum ar fi leptina, care circulă într-un mod proporțional cu masa adiposă (TA), insulină sau peptida YY3-36 (PYY3-36) (săgeți albastre) sau orexigenic precum grelina (săgeata roșie). Acilarea grelei de către Grelin O-acil transferaza (CAPRĂ) este un pas esențial pentru acțiunea sa de oxigenare (săgeată portocalie).
CAPRĂ: o țintă farmacologică pentru tratamentul anti-obezitate
Folosind un ecran bioinformatic bazat pe omologia structurală a enzimelor din familia O-aciltransferazei, echipa lui Joseph L. Goldstein a identificat o proteină care catalizează reacția de octanoilare a grelinei [8] în poziția 3 a serinei, într-un protocol experimental pentru co- transfecția celulelor în cultură cu ADNc de prepro-grelină și ADNc identificate pe baza omologiei lor cu O-aciltransferazele. Cu clonarea și caracterizarea Grelin O-Acil Transferaza (CAPRĂ), Yang și colab. să ofere comunității științifice un nou obiectiv farmacologic de elecție pentru dezvoltarea unei strategii menite să reducă aportul de alimente prin reducerea semnalului inițial inițiat de grelină. Într-adevăr, grelina este singurul substrat cunoscut al GOAT, în acest sens, inhibarea GOAT ar afecta, în mod specific și reversibil, octanoilarea grelinei necesară acțiunii sale inițiale. Ne putem imagina că o astfel de strategie ar face posibilă controlul consumului de alimente atât în componenta sa homeostatică, la nivelul relelor hipotalamice NPY/AgRP, cât și non-homeostatică, la nivelul sistemului de „recompensă” dopaminergic al VTA.
Acțiunea orexigenă a neuronilor NPY și AgRP, dincolo de sistemul melanocortinei
Rețeaua neuronală a nucleului arcuat. Situat la baza hipotalamusului, atașat la al treilea ventricul (3eV) și lângă eminența mediană (EM), nucleul arcuat (Arc) al hipotalamusului conține două așa-numite populații neuronale de „primul ordin” în integrarea circulației circulante semnale de foame și sațietate, cum ar fi leptina, insulina sau grelina. Pe de o parte, există neuronii orexigenici care fabrică Neuropeptida Y (NPY) și proteina asociată cu agouti (AgRP) și, pe de altă parte, neuronii anorectici pro-opiomelanocortină (POMC) care fabrică în special α-hormon stimulator melanocitar (a-MSH). Aceste două populații neuronale interacționează antagonic între ele și proiectează aferente neuronilor de „ordinul doi” din alte regiuni ale hipotalamusului, inclusiv nucleul paraventricular (PVN) sau nucleul hipotalamusului lateral (Hyp Lat). În cadrul acestor structuri, neuronii NPY/AgRP și POMC exercită o acțiune opusă asupra altor populații neuronale cheie în reglarea echilibrului energetic, cum ar fi neuronii la Factor de eliberare a corticotropinei (CRF) și Hormon care eliberează tirotropina (TRH) al neuronilor PVN sau Orexin A și B (sau hipocretină) și Hormon concentrator de melanină (MCH) de la Hyp Lat.