Oncologie - axat pe terapii vizate

Folosim cookie-uri pentru a dezvolta continuu DAZ.online și pentru a-l adapta din ce în ce mai bine la nevoile dumneavoastră. DAZ.online este finanțat prin publicitate, iar cookie-urile sunt, de asemenea, setate pentru aceasta. Prin urmare, utilizarea site-ului este posibilă numai cu acordul utilizării cookie-urilor. Detalii despre utilizarea cookie-urilor pot fi găsite în politica noastră de confidențialitate.

Folosim cookie-uri pentru a vă îmbunătăți experiența și a furniza conținut personalizat. Suntem finanțați și prin publicitate care are nevoie de cookie-uri. Prin urmare, pentru a utiliza DAZ.online trebuie să fiți de acord cu utilizarea cookie-urilor.

"Milă! Dar DAZ.online nu poate face fără cookie-uri în totalitate, inclusiv deoarece ne finanțăm din venituri din publicitate. Prin urmare, în prezent nu puteți utiliza DAZ.online fără acest acord.

Ne pare rău, dar nu puteți accesa DAZ.online fără a fi de acord cu utilizarea cookie-urilor.

Congresul Cancerului

Fără bile magice

Creșterea celulară este determinată în mod decisiv de factorii de semnal. Interacțiunea dintre factorii de semnal și receptori reglează căile de transducție a semnalului intracelular și influențează proliferarea celulară, apoptoza, diferențierea și aderența. Cu ajutorul terapiilor vizate, transducția semnalului trebuie să fie întreruptă selectiv pentru a preveni creșterea necontrolată a celulelor maligne. Această abordare pare promițătoare, deoarece se speră că această abordare va avea ca rezultat un atac selectiv asupra celulei tumorale, protejând în același timp celulele sănătoase („gloanțe magice”).

Așa cum a explicat Jürgen Barth, Giessen, utilizarea așa-numitelor terapii țintite nu duce în niciun caz la efectele specifice sperate, deoarece complexitatea transmisiilor de semnal nu permite un efect extrem de selectiv. Dacă o anumită transmisie a semnalului este inhibată, celula tumorală are la dispoziție numeroase alte mecanisme de proliferare sau dezvoltă modalități de evitare a atacului vizat. Acest lucru explică, de asemenea, de ce nu sunt posibile remedii cu ajutorul terapiilor vizate și de ce eficacitatea lor este adesea doar de durată limitată. Mai mult, devine clar că terapiile vizate sunt uneori asociate cu efecte secundare grave și nu trebuie privite ca variante netoxice ale citostaticelor clasice. Barth a citat cardiotoxicitatea imatinibului ca exemplu al efectelor nespecifice și toxice ale unui inhibitor al tirozin kinazei. Imatinib (Glivec ®) este utilizat în leucemia mieloidă cronică și inhibă sinteza crescută a bolii legate de tirozin kinaza BCR-ABL. Această tirozin kinază favorizează proliferarea celulelor tumorale, dar este necesară și pentru supraviețuirea cardiomiocitelor (sănătoase), deoarece inhibarea acesteia duce la deteriorarea mitocondriilor.

Concluzia sobră a lui Barth a fost: Terapiile vizate sunt citostatice noi, cu noi toxicități și proprietăți cancerigene, mutagene și reproductive (substanțe CMR).

Sarcinile farmaciei oncologice

Klaus Meier, Soltau

Inhibarea receptorului EGF

Celulele canceroase au mecanisme diferite care le permit să crească necontrolat. Aceasta include formarea crescută atât a factorilor de creștere, cât și a receptorilor factorilor de creștere. Ambele căi inițiază semnale intracelulare care duc la creșterea proliferării celulare, a angiogenezei și a metastazelor. Deoarece activarea factorilor de creștere și a receptorilor acestora joacă un rol în majoritatea tumorilor epiteliale, se recomandă blocarea receptorilor corespunzători. PD Dr. Thomas Decker, Ravensburg, a explicat mecanismul de acțiune și utilizarea clinică a antagoniștilor EGFR în uz în prezent.

Receptorul factorului de creștere EGFR (= receptorul factorului de creștere epidermic; alte denumiri comune sunt receptorul HER1 sau ErbB1) este o proteină transmembranară cu o tirozin kinază pe domeniul intracelular; liganzii săi naturali din domeniul extracelular sunt EGF și TGFα (factor de creștere transformator alfa). De îndată ce un ligand se leagă de un EGFR, acesta formează un dimer cu un EGFR adiacent, care activează și autofosforilează tirozin kinaza. Aceasta inițiază diverse procese care duc la proliferarea celulelor, invazie și metastază, formarea de noi vase și reducerea apoptozei. Pentru a preveni aceste procese, două grupuri de substanțe active sunt utilizate terapeutic:

Anticorpi monoclonali ca liganzi EGFR,
Molecule mici pentru a inhiba EGFR tirozin kinaza.

Anticorpii monoclonali blochează domeniul extracelular al receptorului. Acolo se leagă de configurația inactivă și astfel împiedică legarea factorilor de creștere de centrul activ al receptorului. Se administrează sub formă de perfuzie în fiecare săptămână sau două. Cu toate acestea, moleculele mici pătrund în celulă și se leagă de tirozin kinaza EGFR, inhibând astfel autofosforilarea acesteia și procesele ulterioare de promovare a creșterii. Cu toate acestea, deoarece pot bloca și alți membri ai familiei EGFR, efectul lor este mai puțin selectiv. Inhibitorii tirozin kinazei se administrează pe cale orală.

Cine va beneficia de terapie?

Patru antagoniști EGFR sunt folosiți în prezent în tratamentul bolilor tumorale avansate: Acestea sunt anticorpii monoclonali cetuximab (Erbitux ®) și panitumumab (Vectibix ®) și inhibitorii tirozin kinazei Erlotinib (Tarceva ®) și Gefitinib (Iressa ®). Acestea sunt administrate ca agenți monoterapeutici, împreună cu citostatice clasice sau în combinație cu radioterapie, în următoarele tipuri de cancer:

tumori colorectale (cetuximab și panitumumab),
Tumori ale capului și gâtului (cetuximab),
cancer pulmonar cu celule mici (Gefitinib și Erlotinib) și
Cancer pancreatic (Erlotinib).

Cu toate acestea, nu fiecare pacient răspunde la terapie cu antagoniști EGFR. Pentru a evita terapiile ineficiente, se caută factori predictivi. Determinarea stării K-ras înainte de utilizarea panitumumab în carcinomul colorectal metastatic a fost deja implementată în practică. Aceasta are următorul context: Dacă sunt prezente anumite rezistențe, cum ar fi o mutație activatoare în gena K-ras, tratamentul cu inhibitori EGFR nu reușește, deoarece în acest caz cascada semnalului care duce la creșterea celulară necontrolată, indiferent de activarea EGF- Receptorii au loc.

Antiangiogeneza

Cu câteva excepții (vindecarea rănilor, formarea de noi vase după menstruație), angiogeneza nu joacă un rol decisiv la adulți. Prin urmare, inhibarea formării de noi vase de sânge a celulelor tumorale este o abordare terapeutică interesantă, care promite o anumită selectivitate - afectarea celulelor tumorale și nu a celulelor sănătoase. În calitate de prof. Dr. Wolfgang Berdel, Münster, a explicat, acest concept aparent simplu este mult mai complex decât se aștepta. De la o anumită dimensiune, tumoarea trebuie să fie conectată la sistemul vascular pentru a continua să crească și poate realiza acest lucru în trei moduri diferite:

prin vasculogeneză (formarea de noi vase de sânge din celulele precursoare endoteliale care se formează în măduva osoasă),
cu ajutorul neoangiogenezei (se formează vase noi din vase existente în vecinătate) sau
prin adaptarea vasului.

Formarea de noi vase este influențată de numeroși factori pro și antiangiogenici. Factorii proangiogeni includ VEGF (factor de creștere endotelial vascular) sau bFGF (factor de bază de creștere a fibroblastelor); factorii antiangiogeni sunt angiostatina și interferonii, pentru a numi doar câțiva. Fără creșterea tumorii, acest echilibru este stabil, atunci când celulele canceroase se înmulțesc, echilibrul este perturbat; printre altele, VEGF este din ce în ce mai format. Acum există mai multe puncte de plecare pentru inhibarea formării de noi vase. Inhibarea VEGF a fost deja implementată clinic. Acest lucru se poate face în diferite moduri:

Anticorpi împotriva receptorului,
Interceptarea VEGF de către anticorpul monoclonal bevacizumab (Avastin ®),
Inhibă formarea VEGF,
Blocarea receptorilor tirozin kinaze corespunzătoare cu ajutorul Sunitinib (Sutent ®) sau Sorafenib (Nexavar ®; inhibarea mai multor tirozin kinaze).

În prezent sunt abordate intensiv alte abordări pentru inhibarea formării de noi vase. O modalitate de prevenire a creșterii tumorii este distrugerea vaselor nou formate cu ajutorul așa-numiților agenți de perturbare vasculară tumorală. Acest principiu este deja investigat în studiile clinice.

Chimioterapie metronomică

În chimioterapia clasică, mai mulți agenți citotoxici sunt aplicați în mai multe cicluri care sunt întrerupte de pauze de terapie. În chimioterapia metronomică, agenții chimioterapeutici cu doze mici și substanțele antiinflamatoare sunt administrate continuu pe o perioadă lungă de timp, fără pauze în terapie. Ingredientele active utilizate ar trebui să aibă un efect imunoreglator în amestecul lor și să perturbe homeostazia tumorii. În acest scop, se utilizează substanțe antiangiogene și antiinflamatoare, cum ar fi trofosfamida, capecitabina, glitazonele, interferonii, dexametazona și coxiburile. Doza componentelor individuale este atât de mică încât pot fi excluse activitățile mono. În calitate de prof. Dr. Albrecht Reichle, Regensburg, a demonstrat că chimioterapia metronomică a reușit să obțină remisiunea în diferite entități tumorale și să îmbunătățească starea generală a pacientului. Un alt avantaj al acestei abordări este toxicitatea moderată și o reducere a potențialului de metastază.

Inhibitorii de integrină intervin în adaptarea vasculară a tumorilor. Acestea includ pentapeptida ciclică cilengitidă, care este utilizată în glioblastoame. O modalitate de prevenire a formării de noi vase în țesuturile limfoide este dezvoltarea de inhibitori VEGF-C (VEGF-C-Trap). Mai mult, chimioterapia metronomică poate avea un efect antiangiogen (vezi caseta).

Noi medicamente pentru carcinomul cu celule renale

În calitate de prof. Dr. Thomas Otto, Neuss, a explicat că terapiile orientate spre țintă și individualizate pentru carcinomul cu celule renale metastatice au condus la un timp mai lung de supraviețuire fără boală, în unele cazuri, de asemenea, la un timp de supraviețuire global mai lung și la o calitate mai bună a vieții. Răspândirea tumorii este accelerată, printre altele, prin formarea de noi vase. Prin urmare, procesul de creștere malignă poate fi inhibat cu ajutorul inhibitorilor angiogenezei. Distrugerea tumorii nu mai este posibilă în stadiul avansat, dar creșterea este încetinită. În prezent sunt utilizate următoarele noi grupe de substanțe:

Inhibitori mTOR (vezi caseta),
Inhibitori ai tirozin kinazei și
Anticorpi monoclonali împotriva VEGF.

Inhibitorul mTOR temsirolimus blochează un punct central de comutare în calea de transducție a semnalului care este implicată în controlul intracelular al creșterii celulare. Temsirolimus este singura substanță care sa dovedit până acum că crește supraviețuirea globală. Eficacitatea sa la pacienții cu prognostic slab a fost dovedită, de asemenea.

Un nou inhibitor mTOR administrat oral este everolimus, care este utilizat în terapiile de linia a doua. Inhibitorii tirozin kinazei sorafenib și sunitinib sunt utilizați în terapia de linia întâi și a doua. Sorafenib extinde timpul de supraviețuire fără boală în terapia de linia a doua după administrarea anterioară de interferon. Sunitinib extinde timpul de supraviețuire fără boală în abordarea de primă linie. Anticorpul monoclonal bevacizumab în combinație cu interferon extinde timpul de supraviețuire fără boală în terapia de primă linie.

Aspecte ale îngrijirii

Individualizarea dozei

Citostatice în insuficiența renală Există puține date fiabile cu privire la utilizarea citostatice la pacienții cu insuficiență renală. Deoarece persoanele cu insuficiență renală dezvoltă tumori maligne peste medie, liniile directoare și recomandările de dozare sunt cu atât mai importante pentru ele. PD Dr. În acest context, Rainer Nowack, Lindau, s-a referit la un studiu dezvoltat de farmacologul Heidelberg, Prof. Dr. Walter E. Haefeli a dezvoltat o bază de date care poate fi utilizată pentru calcularea dozei în caz de insuficiență renală: www.klinikum.uni-heidelberg.de/dosing

Diagnostic

Celule tumorale circulante Chiar și în stadiile incipiente ale cancerului, celulele tumorale pot pătrunde în sânge. Aceste celule tumorale diseminate sunt parametri prognostici importanți pentru evoluția viitoare a bolii. Pe măsură ce numărul crește, intervalul fără progresie și timpul global de supraviețuire scad. Mai mult, celulele tumorale circulante se corelează cu prezența metastazelor ganglionare. Așa cum Dr. Eckart Schnakenberg, Langenhagen, a arătat pentru cancerul de sân, detectarea celulelor tumorale circulante după chimioterapie este asociată cu un prognostic mai prost. Detectarea este moleculară biologică și ar putea fi utilizată în viitorul apropiat pentru a monitoriza evoluția bolii. Hepcidină Proteina acută hepcidină mult-postulată a fost descoperită în urmă cu aproximativ opt ani. Aceasta este sintetizată în ficat și are un efect de reglare asupra homeostaziei metabolismului fierului. Deficitul duce la hemocromatoză, excesul duce la deficit de fier. Așa cum Dr. Hermann Dietzfelbinger, Herrsching, a explicat, se caută în prezent posibilitățile de utilizare clinică a hepcidinei în diagnostic și terapie.

calitatea vieții

Influența calității vieții asupra rezultatului terapiei a fost dovedită de numeroase studii. De exemplu, există o corelație între calitatea vieții și complicațiile după o intervenție chirurgicală în cazul diferitelor entități tumorale. Există, de asemenea, indicații că, în anumite cazuri, calitatea vieții are o influență mai mare asupra timpului de supraviețuire decât intervenția terapeutică. Prof. Dr. Potrivit lui Wolfgang Wagner, Osnabrück, calitatea vieții ar trebui să fie luată în considerare mai mult în studiile clinice. De asemenea, trebuie clarificat mai precis atunci când o calitate a vieții îmbunătățită prelungește timpul de supraviețuire.

Inhibitori mTOR

Inhibitorul mTOR omonim (mTOR = ținta rapamicinei la mamifere) este macrolida rapamicină, care este utilizată în principal în transplanturile de organe datorită proprietăților sale imunosupresoare. S-a remarcat și efectul său antitumoral. Proteina mTOR, împreună cu fosfatidilinozitol-3-kinaza (PI3K) și proteina kinaza B (AKT), face parte dintr-o cale de transducție a semnalului care accelerează ciclul celular. O intervenție țintită în calea PI3K-aKT-mTOR poate inhiba proliferarea celulară - și, astfel, creșterea tumorii. Mai mult, m-TOR este implicat în reglarea factorilor angiogenici, cum ar fi VEGF și în reglarea factorului de transcripție HIF-1α (factor inductibil de hipoxie-1α), care este important pentru creșterea tumorii și metastaze.

Între timp, analogi stabili ai rapamicinei, cum ar fi B. S-a dezvoltat Temsirolimus (Torisel ®) cu farmacocinetică îmbunătățită. Temsirolimus prezintă proprietăți antiproliferative și antiinvazive.

Terapii vizate în cancerul de sân avansat

Cele mai mari succese până în prezent cu conceptul de terapie țintită au fost obținute prin utilizarea trastuzumab (Herceptin ®) în cancerul de sân avansat. Prof. Dr. Kurt Possinger, Berlin, a avertizat împotriva euforiei excesive, deoarece chiar și substanțele selective intervin în zone nespecifice tumorale ale procesului fiziologic, iar posibilele consecințe ale terapiei pe termen lung ar putea să nu fie previzibile astăzi. Terapiile vizate disponibile ar trebui utilizate cu precauție și luând în considerare posibilele lor toxicități. Pentru că, potrivit lui Possinger, „nu toate substanțele care sunt fabricate sunt de fapt utilizate”. Alte abordări terapeutice cu substanțe vizate se află în dezvoltare clinică sau preclinică (a se vedea caseta).