Opțiuni noi de terapie - co-infecție cu hepatită - o actualizare • medic generalist online
Diferitele forme de hepatită virală pot fi acum evitate prin vaccinare, controlate eficient sau chiar vindecate. Cu toate acestea, co-infecția cu VHB/HDV rămâne temută, deoarece poate conduce la hepatita cronică B și poate duce la ciroză hepatică. Acest articol prezintă noi opțiuni de terapie - inclusiv terapii combinate care utilizează noi medicamente antivirale și peginterferonul alfa încercat și testat.
Ciroza hepatică a fost descoperită prin ultrasunete, iar elastografia tranzitorie (FibroScan) a arătat o valoare a elasticității ficatului de 16 kPa, care corespunde și unei remodelări cirotice a ficatului.
În cursul testelor de laborator actuale, au fost detectabile creșteri ale transaminazelor (GPT 230 U/l, GOT 205 U/l), ADN-VHB a fost sub limita de detecție, prin care a fost exclus un eșec al terapiei terapiei cu hepatită B efectuată până acum.
Cu toate acestea, un test pentru anti-HDV a arătat apoi un rezultat pozitiv, HDV-ARN a fost detectabil la 1.750.000 UI/ml. Astfel, pentru prima dată s-ar putea pune diagnosticul unei co-infecții cronice cu VHB/HDV. Au fost discutate opțiunile și necesitățile terapiilor antivirale cu hepatita D.
Co-infecția cu virusul hepatitei B (VHB) și virusul hepatitei delta (HDV) este cea mai severă formă de hepatită virală la nivel mondial, cu aproximativ 10-25 de milioane de persoane infectate concomitent (a se vedea raportul de caz) [1]. O meta-analiză recentă a arătat o prevalență a HDV de până la 1% din populația lumii [2], dar există o lipsă de date fiabile cu privire la prevalența globală a HDV. Se presupune că acest lucru este mai mare în grupurile de risc, cum ar fi persoanele infectate cu HIV.
Studii foarte timpurii din anii 1980 și 1990 au indicat că infecția cu virusul hepatitei D poate duce adesea la ciroză hepatică și decompensare, precum și la carcinom hepatocelular (HCC) [3, 4].
Acest lucru a fost confirmat de studii monocentrice din ultimii zece ani [5, 6]. Acest lucru face ca hepatita D să fie cea mai gravă dintre toate hepatitele virale cronice. Studiile efectuate pe pacienți co-infectați cu HIV-VHB-HDV au constatat că replicarea HDV este un factor independent asociat cu complicații crescute legate de boli hepatice și creșterea mortalității prin toate cauzele [7].
Sunt descrise opt genotipuri HDV distribuite diferit geografic [8]: genotipul HDV 1 apare la nivel mondial, genotipurile 2 și 4 în principal în Orientul Îndepărtat, genotipul 3 în nordul Americii de Sud, genotipurile 5-8 doar în Africa [9].
Conform liniilor directoare germane [10], diagnosticarea virusului hepatitei delta (HDV) este recomandată la toți pacienții cu HBsAg pozitivi, atât în cazul infecției cu VHB nou diagnosticate, cât și în absența testării infecției cunoscute cu VHB. Detectarea unei infecții acute, cronice sau anterioare cu HDV se efectuează prin determinarea anticorpilor anti-HDV ca test de screening. Deoarece detectarea anti-HDV nu face distincție între hepatita D persistentă și vindecată
se poate distinge, ar trebui să se determine ARN-HDV din sânge cu anti-HDV pozitiv. HDV cronic este definit de persistența ARN HDV timp de cel puțin șase luni. În plus, toți pacienții trebuie examinați pentru a detecta activitatea hepatică (GPT, GOT), detoxifierea ficatului și parametrii de sinteză (bilirubină, INR), precum și indicatorii unei posibile hipertensiuni portale (trombocite). Deoarece infecția cu HDV poate induce și autoimunitate hepatică, sunt utile autoanticorpii de bază (ANA, SLA, LKM) și determinarea cantitativă a IgG totale.
Terapia antivirală a co-infecției cu VHB/HDV
Interferon alfa (IFNα)
Pentru tratamentul hepatitei cronice delta, în prezent este disponibil doar interferon alfa pegilat (PEG-IFNα), cu care se pot atinge rate de răspuns cu privire la suprimarea ARN-HDV de 25 - 40% [11, 12].
Cu toate acestea, un prognostic îmbunătățit este asociat cu o terapie antivirală de succes [6, 13], motiv pentru care se recomandă în general o încercare de tratament. În cazuri individuale, acest lucru nu numai că permite suprimarea ARN HDV, ci și o vindecare serologică a hepatitei B cu o pierdere de HBsAg. Nici durata prelungită a terapiei cu PEG-IFNα
Timp de 96 de săptămâni, adăugarea fumaratului de tenofovir disoproxil (TDF) a condus la rate de răspuns semnificativ mai bune într-un mare studiu german [14]. În plus, tratamentul antiviral cu PEG-IFNα poate fi uneori asociat cu efecte secundare severe. În plus, în ciroza hepatică avansată, există adesea o contraindicație a utilizării terapeutice a interferonului.
IFNα a fost utilizat pentru tratamentul antiviral al hepatitei cronice delta încă din anii 1980. PEG-IFNα se administrează ca injecție subcutanată o dată pe săptămână și poate fi asociat cu o varietate de efecte secundare, cum ar fi simptome severe de gripă sau depresie. Majoritatea pacienților nu pot fi tratați cu PEG-IFNα datorită contraindicațiilor, cum ar fi trombocitopenia pronunțată sau bolile autoimune [15]. Cu toate acestea, în general, acestea trebuie utilizate și la pacienții care nu au contraindicații pentru terapiile pe bază de interferon. Mai multe studii arată că suprimarea sau doar reducerea HDV-ARN este asociată cu un curs clinic mai bun pe termen lung [6, 16]. Toleranța PEG-IFNα este deosebit de problematică în cazul remodelării fibrotice avansate a ficatului. Interferonul este contraindicat în ciroza decompensată. Tratamentul infecției cu HDV nu este adesea posibil la pacienții care au cea mai mare nevoie de ea.
Suprimarea replicării HDV la sfârșitul terapiei cu interferon nu înseamnă că infecția cu HDV se va vindeca pe viață. Studiile observaționale pe termen lung au raportat recăderi tardive după săptămâna a 24-a după încheierea terapiei antivirale [17]. Durata tratamentului pentru terapiile pe bază de interferon pentru HDV a fost de un an în majoritatea studiilor. Studii recente arată că chiar și tratamentul antiviral prelungit pe parcursul a 96 de săptămâni nu duce la rate mai mari de răspuns virologic [18, 19]. Ghidurile actuale recomandă o terapie de 48 de săptămâni cu PEG-IFNα pentru hepatita cronică deltă [20]. O durată mai lungă de tratament este recomandată numai dacă nivelul cantitativ de HBsAg scade și pierderea de HBsAg este o opțiune realistă, ceea ce din păcate este rar cazul.
Inhibitori ai polimerazei VHB
Inhibitorii polimerazei VHB/analogii nucleos (t) ide (NA) inhibă replicarea VHB, dar nu prezintă activitate antivirală directă asupra replicării HDV. Mai multe combinații de interferoni cu NA au fost utilizate în hepatita cronică delta, cum ar fi combinații cu ribavirină [21], lamivudină [22], adefovir [12] și tenofovir [18]. Așa cum era de așteptat, niciunul dintre medicamentele antivirale nu a prezentat nicio activitate semnificativă asupra replicării ARN HDV. Cu toate acestea, studiile din Spania arată că monoterapia pe termen lung cu medicamente antivirale puternice pentru tratamentul hepatitei B poate duce la scăderea ARN HDV și chiar la scăderea Ag HBs la unii pacienți cu infecție HIV/HDV [23, 24].
Acest lucru a fost confirmat doar pentru pacienții individuali din cohorta elvețiană cu HIV [25].
În practica clinică, pacienții cu hepatită delta care au deja ciroză hepatică sunt adesea tratați cu analogi nucleos (t) ide pentru a suprima replicarea reziduală a VHB. Inhibitorii polimerazei VHB nu sunt recomandați la pacienții cu HDV necrotici în absența infecției cu HIV [20]. Conform liniilor directoare germane, ar trebui utilizați analogi nucleos (t) ide dacă există indicația pentru tratamentul hepatitei B, adică H. dacă ADN-ul VHB este peste 2.000 UI/ml și/sau dacă există dovezi ale unei remodelări fibrotice semnificative a ficatului. Deoarece atât nivelurile ADN-VHB cât și ale ARN-ului HDV pot fluctua în timp [16, 26], ADN-ul HBV și ARN-HDV ar trebui verificate periodic.
Noi terapii antivirale pentru co-infecția cu VHB/HDV
Myrcludex B (Bulevirtide)
Terapia combinată a Myrcludex B cu PEG-IFNα-2a a fost utilizată pentru Myrcludex B într-un alt studiu de fază II multicentric (MYR203)
testat în combinație cu PEG-IFNα-2a în hepatita cronică delta [30]. 60 de pacienți au primit fie 180 µg PEG-IFNα, fie 2 mg Myrcludex plus PEG-IFNα, 5 mg Myrcludex plus PEG-IFNα sau 2 mg Myrcludex în decurs de 48 de săptămâni. Scăderea mediană a HDV-ARN-log a fost mai mare în grupul de terapii combinate comparativ cu grupul de pacienți cu monoterapie cu PEG-IFNα sau 2 mg Myrcludex. 53,3% dintre pacienții care au primit 2 mg Myrcludex în asociere cu PEG-IFNα și 26,7% dintre pacienții care au primit 5 mg Myrcludex în asociere cu PEG-IFNα au fost HDV-ARN negativi la 24 de săptămâni după terminarea terapiei. Majoritatea au avut o revenire a ARN-ului HDV în aceste două studii și după încheierea terapiei antivirale. Este posibil ca în viitor să fie necesară o durată prelungită a terapiei pentru a nega definitiv HDV-ARN, care este în prezent investigat în studiile de fază III. De asemenea, s-a arătat că numai terapia combinată cu PEG-IFNα a dus la o scădere a AgHBs. Monoterapia cu Myrcludex B nu a prezentat niciun efect asupra AgHBs aici. Aprobarea Myrcludex B este așteptată pentru Germania în toamna anului 2020.
Inhibitor de prenilare lonafarnib
Lonafarnib este un inhibitor activ oral al farnesil transferazei. În primul studiu la om, a fost administrat în două doze (100 mg de două ori pe zi sau 200 mg de două ori pe zi) versus placebo timp de 28 de zile la 14 pacienți cu hepatită cronică deltă [31]. Ambele grupuri de doză au arătat o scădere semnificativ mai mare a ARN HDV decât grupul placebo. Lonafarnib nu a avut niciun efect asupra Ag HBs în timpul monoterapiei. La unii pacienți, totuși, ADN-ul VHB a crescut în timpul terapiei antivirale. Acest lucru sugerează că acesta din urmă poate crește atunci când replicarea ARN HDV este suprimată. Cele mai frecvente efecte secundare asociate cu lonafarnib au fost de natură gastro-intestinală, cum ar fi diaree, greață, vărsături și pierderea în greutate.
În următoarele studii de fază II, lonafarnib a fost utilizat ca monoterapie, în asociere cu ritonavir ca rapel și în combinație cu PEG-IFNα. Rezultatele au arătat: terapia combinată a dozei mici de lonafarnib cu ritonavir sau PEG-IFNα a fost superioară monoterapiei cu doze mari de lonafarnib în ceea ce privește eficacitatea și toleranța virală [32]. LOWR HDV-2 [33], al cărui scop a fost găsirea regimului optim de terapie din punct de vedere al eficienței și toleranței, a demonstrat superioritatea regimului triplu de 50 mg lonafarnib cu ritonavir ca rapel și PEG-IFNα. În studiul de creștere a dozei LOWR HDV-4 [34], doze medicamentoase de 50, 75 și 100 mg
Lonafarnib administrat în asociere cu ritonavir 100 mg. După 24 de săptămâni de terapie antivirală, șase din 21 de pacienți (29%) au avut HDV-ARN → literatură
Conflicte de interes: Autorul nu a declarat niciunul.
Publicat în: medicul generalist, 2020; 42 (16) paginile 42-47