PHOSPHODIESTERASE-4 INHIBITORI ROFLUMILAST (DAXAS) ÎN BPOC
▼ ROFLUMILAST (DAXAS) ÎN BPOC
Pentru pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică severă sau foarte severă (BPOC; capacitate de o secundă [FEV1]
▼ Roflumilast (DAXAS) un nou principiu activ în comerțul cu amănuntul. Roflumilast este destinat administrării ca aditiv la bronhodilatatoare.Al 6-lea Aprobarea europeană este precedată de un studiu clinic neobișnuit de lung, de aproximativ 15 ani, și în alte indicații, în timpul căruia titularul licenței s-a schimbat de mai multe ori.Al 7-lea Roflumilast nu a fost încă aprobat în SUA. Agenția locală de droguri FDA cere mai multe date.A 8-a
CARACTERISTICI: Se spune că roflumilast este antiinflamator. Nu are efecte bronhodilatatoare acute.9 Fosfodiesteraza (PDE) 4 inhibată de roflumilast aparține unei superfamilii de enzime care descompun substanțele mesagere secundare intracelulare cAMP * și cGMP * și joacă astfel un rol cheie în reglarea funcției celulare. Cele unsprezece fosfodiesteraze cunoscute diferă prin distribuția țesuturilor și specificitatea substratului. PDE 4 este izoenzima predominantă în majoritatea celulelor inflamatorii. Se găsește și în plămâni, creier, ficat și rinichi, printre altele. Se spune că inhibarea PDE 4 suprimă activarea diferitelor celule inflamatorii, cum ar fi neutrofilele și leucocitele eozinofile sau macrofagele.10.11 Într-un studiu încrucișat cu 38 de pacienți cu BPOC, administrarea a 500 µg de roflumilast pe zi în patru săptămâni a redus neutrofilele și eozinofilele din spută cu 36% și respectiv 50%.Al 12-lea Un inhibitor nespecific al PDE care este utilizat în indicație este vechiul medicament teofilină (SOLOSIN, generice).Al 7-lea
| * | AMPc = adenozin monofosfat ciclic cGMP = guanozin monofosfat ciclic |
Un total de 4.362 de pacienți cu BPOC iau parte la alte patru studii de fază III cu șase și douăsprezece luni. Datorită altor criterii de includere, acestea nu corespund grupului țintă definit de aprobare. Și în aceste studii, tratamentul nu se efectuează conform standardelor actuale. Roflumilast a crescut FEV1 cu o medie de 40 ml până la 80 ml comparativ cu placebo, dar nu a avut nicio influență semnificativă asupra ratelor medii de exacerbare care au fost examinate în principal sau ca obiective secundare primare.7.13.15
Influența roflumilastului asupra funcției pulmonare și rata de exacerbare în studiile de aprobare corespunde cu amploarea medicamentelor BPOC stabilite, cum ar fi fluticazonă (FLUTIDE și colab.) Sau salmeterol (SEREVENT și colab.) În stadii severe ale BPOC într-o comparație indirectă.16 Cu toate acestea, deoarece nu există studii în care inhibitorul PDE-4 este testat ca aditiv sau în comparație directă cu terapia standard, valoarea sa terapeutică rămâne deschisă. De asemenea, nu există experiență cu roflumilast pentru mai mult de douăsprezece luni.
Efecte nedorite: În general, mai mulți pacienți au întrerupt tratamentul sub roflumilast decât sub placebo (28% versus 23%). Încetarea din cauza efectelor nedorite este, de asemenea, mai frecventă (14% vs. 9%).Al 7-lea Cele mai frecvente efecte nedorite sunt Plângeri gastrointestinale (22% vs. 11%), în special diaree (10% vs. 3%) și greață (5% vs. 1%). Scăderea în greutate cauzată de roflumilast, care nu apare doar la pacienții cu diaree sau greață, este îngrijorătoare. Pierderea în greutate este asociată cu un prognostic slab la pacienții cu BPOC. În cele două studii de aprobare în care pacienții sunt cântăriți în mod regulat, 62% pierd în greutate sub verum (placebo 38%), în medie 2,1 kg (placebo + 0,1 kg). În termeni procentuali, pierderea în greutate în comparația cu placebo este cea mai mare în rândul celor care sunt deja subponderali și în rândul celor mai grav bolnavi pacienți.7.9
Tulburările sistemului nervos (11% vs. 6%), mai presus de toate durerile de cap (5% vs. 2%) și amețelile (2% vs. 1%) sunt frecvente. Roflumilast apelează, de asemenea efecte psihiatrice perturbatoare (7% vs. 3,5%), în special tulburări de somn (3% vs. 1%), anxietate (1,4% vs. 0,8%) și depresie (1,4% vs. 0,9%) . Trei utilizatori de verum din programul BPOC fără antecedente cunoscute de depresie comise sinucidere, două dintre ele la aproximativ trei săptămâni după întreruperea tratamentului cu roflumilast, încă două încercări de sinucidere (total 0,08%). Gândurile de sinucidere sunt înregistrate la un singur pacient sub placebo (0,02%).7.9 Conform specificațiilor Agenției Europene pentru Medicamente EMA, roflumilastul poate fi comercializat numai cu materiale de instruire speciale pentru medicii care prescriu și un card de informații pentru pacienți, care, printre altele, sunt menite să crească gradul de conștientizare a unei posibile suicidități.13
Ratele numerice mai mari de fibrilație atrială (0,42% față de 0,16%) și deces după stop cardiac (0,12% față de 0,02%) cu roflumilast ar putea indica un posibil potențial aritmogen. Spectrul de interferență de la roflumilast amintește de cel al substanței vechi teofilină.
În experimentele efectuate pe animale cu hamsteri, carcinoamele cavității nazale au crescut odată cu roflumilastul. FDA vede acest lucru ca un semnal pentru un risc cancerigen tot la oameni. Experții FDA dețin anumite produse metabolice ale inhibitorului PDE-4 la hamsterii responsabili de tumori, dintre care unele au fost găsite acum și la oameni, dar unele dintre acestea sunt încă neclare.7.9 Și în studiile clinice, tumorile maligne tind să apară mai frecvent cu doza aprobată decât cu placebo. În cancerul bronșic, de prostată și colorectal, diferențele sunt nominal semnificative. Un mecanism potențial de acțiune pentru tumorile maligne, dintre care unele au fost observate la începutul studiului, nu este cunoscut.9.16 În informațiile tehnice locale, riscul potențial nu este menționat, nici tumorile nazale la hamsteri nu sunt menționate.Al 6-lea Pe de altă parte, EMA cere ca materialul de instruire însoțitor să informeze medicii care le prescriu despre potențialul risc de cancer. Pacienții cu cancer nu trebuie să ia roflumilast.13
CHELTUIELI: Ca supliment la Salmeterol (SEREVENT, lunar 56 € pentru 100 µg zilnic), roflumilast (DAXAS) crește costul terapiei pentru tratamentul BPOC cu costuri lunare de 57 € pentru 500 µg zilnic (împreună 113 €) comparativ cu o combinație gratuită de salmeterol și fluticazonă (FLUTIDE, lunar 33 € pentru 1 mg zilnic; împreună 89 €) cu mai mult de 25%. În comparație cu combinația fixă salmeterol-fluticazonă VIANI (122 € pe lună), roflumilast plus salmeterol costă 9 € (7%) mai puțin.
∎ Inhibitorul fosfodiesterazei (PDE) 4
▼ Roflumilast (DAXAS), o rudă farmacologică a teofilinei nespecifice a inhibitorului PDE (SOLOSIN, generice), se îmbunătățește la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică severă (BPOC) și bronșită cronică, care prezintă, de asemenea, un risc crescut de exacerbare, dar care nu sunt tratați standard, funcția pulmonară și scade rata de exacerbare.
∎ Valoarea terapeutică nu poate fi definită cu datele disponibile: Deoarece pacienții din studiu nu au primit tratamentul standard, rămâne neclar dacă roflumilastul are un beneficiu suplimentar, mai ales în comparație cu combinația standard de bronhodilatatoare cu acțiune îndelungată plus corticosteroizi inhalatori în stadiile severe ale BPOC.
∎ Roflumilast este slab tolerat, cu tulburări gastrointestinale foarte frecvente, în special diaree și scădere în greutate la majoritatea utilizatorilor.
∎ O creștere a tulburărilor psihiatrice, cum ar fi anxietatea și depresia, inclusiv suiciditatea, este, de asemenea, îngrijorătoare.
∎ Experimentele pe animale indică un potențial cancerigen, care, potrivit FDA din SUA, poate fi relevant și pentru oameni.
∎ Pe baza stării actuale a cunoștințelor, nu vedem nicio indicație pentru roflumilast și, de asemenea, nu recomandăm utilizarea acestuia din motive de siguranță.
Această publicație este protejată de drepturile de autor. Duplicarea, salvarea și prelucrarea în sistemele electronice sunt permise numai cu aprobarea arznei-telegram ®.