Placenta ca mediator al efectelor stresului asupra reprogramării dezvoltării neurologice

subiecte

abstract

INTRODUCERE

În această lucrare vom discuta rolul programatic al placentei în transmiterea adversităților materne către creierul în curs de dezvoltare. În general, vom examina efectele stresului matern asupra dezvoltării neuronilor descendenți și a modificărilor pe termen lung ale reactivității și comportamentului la stres și vom discuta despre placentă ca instrument cheie pentru această programare specifică genului.

IMPACTUL PE TERMEN LUNG AL STRESULUI MATERNAL

Stresul prenatal și susceptibilitatea neuropsihiatrică

Reprogramarea în creierul stresat prenatal

Deși au fost investigate efectele pe termen lung ale stresului matern la om asupra tabloului clinic, evaluările anterioare ale creierului perinatal au fost limitate la măsurători neinvazive ale creșterii și macrostructurii (Beversdorf și colab., 2005; Khashan și colab., 2008; Kinney și colab, 2008b; Li și colab., 2010; Ronald și colab., 2010). Aceste studii au raportat o creștere totală a creierului întârziată, modificări de volum specifice sistemului limbus și anomalii ale substanței albe (Li și colab., 2012; Lou și colab., 1994; Qiu și colab., 2013, 2015; Rifkin-Graboi și colab., 2013). Astfel de observații timpurii par să persiste până în copilărie și adolescență, sunt corelate cu probleme afective și pot contribui la simptome la pacienții cu schizofrenie și autism (Buss și colab., 2010, 2012; Davis și colab., 2013; Du și colab., 2013; Sarkar și colab., 2014; Zikopoulos și Barbas, 2010).

Rezultatele din modelele animale de stres matern susțin aceste date și arată că anomaliile volumetrice la descendenții cu stres prenatal reflectă un număr scăzut de neuroni și glie, în special în hipocamp și amigdala, în parte datorită scăderii neurogenezei (Coe și colab. ., 2003; Fujioka și colab., 2006; Kawamura și colab., 2006; Kraszpulski și colab., 2006; Lemaire și colab., 2000; Rayen și colab., 2011). Mai mult, sinaptogeneza scăzută și hipo-mielinizarea în regiunile limbice au fost găsite la șobolani juvenili masculi, dar nu și femele, care au fost expuși stresului matern (Murmu și colab., 2006; Xu și colab., 2013). Astfel de schimbări par să persiste până la maturitate, unde de ex. De exemplu, proliferarea scăzută a celulelor hipocampice și scăderea lungimii și complexității dendritice s-au găsit la șobolani masculi adulți, cu stres prenatal (Mandyam și colab., 2008; Suenaga și colab., 2012). Aceste date sugerează o posibilă afectare primară a proliferării, creșterii, supraviețuirii și conectivității celulare în creierul stresat prenatal și în special în creierul masculin.

ORCHESTRAREA CRAFEULUI FETAL

Capacitatea programatică a placentei

Descărcați diapozitivul PowerPoint

Stresul la interfața dinamică dintre mamă și făt

Funcția placentară este reglementată de răspunsurile colective ale celulelor deciduale materne, celulelor trofoblaste și celulelor endoteliale fetale la mediul local (Fowden și colab., 2008). De exemplu, întreruperea mediului matern prin stres și alți stimuli poate afecta aspecte vitale ale structurii și funcției placentare, inclusiv integritatea barierei transplacentare protectoare, schimbul de nutrienți și oxigen și funcția endocrină a placentei (Jansson și Powell, 2007; Myatt, 2006) . . Consecințele specifice vor depinde probabil de momentul expunerii, deoarece semnalele de stres interacționează cu evenimente dinamice din compartimentele mamei, fătului și placentei. Stimulii de mediu pot modula debutul, compensarea sau durata acestor evenimente secvențiale, ducând la diferite rezultate programatice.

Studiile efectuate pe oameni și animale au arătat efectele dependente de timp și specifice genului de stres matern asupra dimensiunii placentului, eficienței și expresiei genelor (rezumate în Tabelul 1). Studii recente cu linii transgenice de șoarece pentru a viza selectiv gene placentare sensibile la stres, inclusiv O-GlcNAc transferază, au fost capabile să recapituleze efectele stresului prenatal asupra programării și funcției hipotalamice, demonstrând astfel importanța funcției placentare în dezvoltarea creierului (Howerton și Bale, 2014; Howerton și colab., 2013). În următoarele secțiuni, descriem mai detaliat efectele stresului matern asupra aspectelor structurii și funcției placentare și discutăm posibilele mecanisme prin care aceste modificări pot reprograma ulterior creierul în curs de dezvoltare.

Permeabilitatea barierei transplacentare

Schimbul de nutrienți și homeostazia energetică

Efect endocrin

Comunicarea bidirecțională se realizează prin secreția hormonală a trofoblastelor materne și fetale. Aceste celule sintetizează și secretă factori de creștere, imunomodulatori, steroizi sexuali, mediatori metabolici precum leptina și lactogenul și neuromodulatori precum factorul de eliberare a corticotropinei (CRF) și serotonina (revizuire în Bonnin și Levitt, 2011; Bowen și colab., 2002; Fowden) și colab. ., 2014; Reis și colab., 2001; Sagawa și colab., 2002; Sandman, 2015). Hormonii placentari acționează ca modulatori endocrini, paracrini și autocrini ai fiziologiei materne și fetale în timpul sarcinii, în special în timpul implantării, la naștere și ca răspuns la afecțiuni intrauterine, inclusiv semnale de stres. Sinteza lor este reglementată parțial de vârsta gestațională și sexul fătului, iar unii hormoni placentari sunt specifici speciilor (Carter, 2012; Fowden și colab., 2014).

INTEGRAREA SPATIALĂ A SEMNALELOR DE STRES

Detectarea semnalului și coordonarea reacției

Informațiile despre starea intrauterină adversă sunt comunicate placentei prin factori endocrini derivați matern și fetiș, care împreună determină răspunsurile adaptative ale placentei și redistribuirea resurselor. Placenta exprimă receptori pentru numeroși hormoni, inclusiv glucocorticoizi, insulină, factori de creștere asemănători insulinei (IGF), leptină, hormoni gonadali, citokine și prostaglandine (Bodner și colab., 1999; Fowden și colab., 2014; Hiden și colab., 2006; Keelan și Mitchell, 2007; McCormick și colab., 1981; Unlugedik și colab., 2010). Aceste semnale sunt integrate de cascade din aval care influențează în cele din urmă creșterea placentară, homeostazia energetică și efectele endocrine. De exemplu, Jansson și Powell (2006) au sugerat că ținta mamiferelor a căii rapamicinei (mTOR) servește ca senzor de nutrienți care reglează expresia transportorului pentru a facilita compatibilitatea între îngrijirea maternă și cererea fetală. Insulina circulantă și IGF1 activează activitatea protein kinazei a mTOR, rezultând o expresie crescută a genelor care promovează creșterea celulară și metabolismul (Roos și colab., 2009).

Stresul în timpul sarcinii afectează mediul hormonal matern la om și la modelele animale la care au fost raportate creșteri ale CRF, citokinelor proinflamatorii și glucocorticoizilor (Parker și Douglas, 2010). Placenta integrează aceste semnale și permite un răspuns coordonat, specific sexului, care include funcția imună, metabolismul/transportul nutrienților sau propriile sale efecte endocrine (Fowden și colab., 2014). De exemplu, stresul prenatal la șoareci a crescut citokinele pro-inflamatorii, inclusiv factorul de necroză tumorală-α și interleukina-6 la bărbați, dar nu la femei, placentă, iar efectele programării neurodezvoltării în acest model au fost îmbunătățite prin tratament antiinflamator la mame în timpul stresului stresant (Bronson și Bale, 2014; Mueller și Bale, 2008). Efectele dereglării imune asupra programului cerebral în curs de dezvoltare și endofenotipurile tulburărilor neurodezvoltării, inclusiv autismul și schizofrenia, au fost discutate anterior (Hsiao și Patterson, 2012).

$ config [ads_text16] nu a fost găsit

O cale programatică comună

Descărcați diapozitivul PowerPoint

Codificarea amintirilor de stres în epigenom

Remodelarea epigenomică este din ce în ce mai recunoscută ca o punte moleculară care conectează răspunsurile adaptative placentare cu rezultatele fenotipice pe termen lung. Procesele epigenetice, incluzând metilarea ADN-ului, modificările histonelor și modificările exprimării ARN-urilor mici necodificate, sunt mecanisme dinamice prin care mediul poate afecta expresia genelor și funcția placentară. Dacă sunt reținute în celulele germinale fetale, pot influența fenotipul generațiilor viitoare (revizuire în Bale, 2015; Franklin și colab., 2010; Maccani și Marsit, 2009; Marsit, 2015; Monk și colab., 2012). Reglarea epigenetică strictă a expresiei genice este esențială pentru procesele normale de dezvoltare, cum ar fi placentarea, determinarea destinului celular, imprimarea genomică și inactivarea X, în special în perioadele critice de dezvoltare în care marcajele epigenetice imprimate sunt șterse și restaurate (Gabory și colab., 2000). 2011; Rugg-Gunn, 2012).

CONCLUZII

Aproape 20% -40% din sarcini sunt îngreunate de afecțiuni intrauterine nedorite, cum ar fi tulburări mentale materne, diabet, obezitate și preeclampsie (Ananth și colab., 2013; Bennett și colab., 2004; Dawson și colab., 2015; DeSisto și colab., 2014; Goodman și colab., 2014; Rubertsson și colab., 2014). Aceste stresuri fetale sunt factori de risc importanți pentru predispoziția la boli neuropsihiatrice, în special la descendenții masculi. Există dovezi din ce în ce mai mari că placenta joacă un rol critic în efectele dăunătoare și specifice genului acestor stresuri fetale asupra creierului în curs de dezvoltare. Deși sunt necesare mult mai multe cercetări pentru a elucida mecanismele specifice prin care placenta transmite aceste semnale critice embrionului în curs de dezvoltare, rolul potențial al placentei ca biomarker al stresului matern și potențialul său de determinare a riscului pentru neurodezvoltare și neurodezvoltare este important boli neuropsihiatrice enorme .

Finanțare și divulgare

Lucrarea descrisă a fost finanțată prin subvenții de la NIH MH073030, MH087597, MH091258, MH099910 și MH104184. Autorii nu declară niciun conflict de interese.