PRIVIND NOUA INTRODUCERE ZIPRASIDON NEUROLEPTIC (ZELDOX) - telegrama drogurilor
Ziprasidona (ZELDOX), promovată ca neuroleptic atipic, este de asemenea pe piață în Germania din luna mai. În SUA, aprobarea a fost inițial respinsă în 1998 din motive de siguranță. După ce medicamentul a fost aprobat la cea de-a doua încercare din 2001, notificările de avertizare trebuie strânse.1 În ciuda tuturor, Pfizer face publicitate produsului ca fiind „bine echilibrat. Acest lucru este asigurat de profilul de toleranță multifactorială”2 - un nou criteriu creat de marketing.
PREOCUPĂRI: Ziprasidona în funcție de doză prelungește acest lucru Interval QT în EKG. În 1998, FDA din SUA nu a văzut un avantaj dovedit asupra neurolepticelor deja existente pe piață, care ar depăși riscul crescut de aritmii cardiace potențial fatale. La acel moment, FDA a definit o extensie QTc * de 5 până la 10 msec la niveluri maxime de sânge ca fiind suficient de sigură.3
Doi ani mai târziu, Pfizer a prezentat agenției un studiu controlat randomizat care a comparat efectul ziprasidonei asupra intervalului QT cu cel al altor cinci neuroleptice. Toate sunt titrate la doza maximă recomandată. Într-o a doua fază, pacienții iau, de asemenea, un inhibitor metabolic selectat în mod specific pentru fiecare neuroleptic. Înainte de începerea administrării și în momentul nivelurilor maxime în monoterapie și terapie combinată, se înregistrează ECG. 183 de pacienți participă la studiu. Cei doi agenți cu cea mai puternică prelungire QTc sunt tioridazina (MELLERIL și colab.; În medie 35,8 msec) și ziprasidona (în medie 20,6 msec; vezi Tabelul 1). Pe măsură ce ritmul cardiac crește, intervalul QT necorectat ar trebui să scadă. Cu ziprasidonă și tioridazină este extinsă în ciuda creșterii ritmului cardiac. Prelungirea QTc de peste 75 msec apare numai cu tioridazină și ziprasidonă.3 Din cauza acestui risc, tioridazina a fost retrogradată ca medicament de ultimă alegere (a-t 2000; 31: 72).
Incidența morții subite pare, de asemenea, să fie mai mare cu ziprasidona decât cu alte neuroleptice, conform datelor din documentele de aprobare ale FDA (a se vedea tabelul 2). O rată și mai mare este documentată în această comparație retrospectivă interpretată cu prudență numai cu sertindol (anterior: SERDOLECT; a-t 1998; Nr. 1:19), care s-a „prăbușit” din cauza cardiotoxicității. Autorul prezentării generale a FDA s-a pronunțat împotriva aprobării ziprasidonei pentru a doua oară.3
CARACTERISTICI: Ziprasidona nu are nicio relație chimică cu fenotiazinele sau butirofenonele. Blochează atât receptorii dopaminei D2, cât și receptorilor serotoninei 5HT2. De asemenea, inhibă histamina H1 și receptorii adrenergici Alfa1 și recaptarea serotoninei și noradrenalinei din fanta sinaptică.4.5 Ziprasidona este bine absorbită după ingestie și este eliminată în principal prin metabolism în ficat. CYP3A4 este, de asemenea, implicat în metabolism. Doi dintre principalii metaboliți par, de asemenea, să aibă un efect de prelungire a intervalului QT.Al 6-lea
EFICACITATE CLINICĂ: Conform unuia dintre puținele studii complet publicate, ziprasidona 40 mg și 80 mg pe cale orală de două ori pe zi a funcționat mai bine decât placebo la 302 pacienți cu exacerbare acută a psihozei schizofrenice sau a bolii schizoafective timp de șase săptămâni.Al 7-lea Într-un studiu efectuat pe 139 de pacienți, doar doza zilnică de 60 mg de două ori pe parcursul a patru săptămâni a avut un avantaj semnificativ față de placebo în două din cele trei obiective primare, dar nu doza de 20 mg recomandată de două ori pentru terapia de întreținere.8 pacienți cu rezistență la tratament și ECG relevant Modificările sunt excluse din cele două studii. Un alt studiu mai mic cu 90 de pacienți, în care au fost comparate mai multe doze de ziprasidonă de la 4 mg zilnic la 160 mg zilnic cu 15 mg haloperidol (HALDOL etc.), nu susține nici principiul tratamentului. În ceea ce privește obiectivul primar, nu a existat nicio diferență între doza mai mare și cea mai mică de ziprasidonă.3.9
Studii privind pregătirea IM,10-12 care încă nu este aprobat în SUA din motive de siguranță,13 sunt insuficient informative din cauza deficiențelor metodologice. Necesitatea tratamentului parenteral nu poate fi înțeleasă pe baza criteriilor de includere și a validității unuia din două studii10.11 Nu verificați scala de măsurare utilizată. Un avantaj față de haloperidol este compararea directă datorită designului deschisAl 12-lea nu este documentat în mod adecvat.
Efecte nedorite: Cel mai frecvent efect nedorit după administrarea orală este somnolența. 1% până la 10% dintre pacienți se plâng de cefalee, amețeli, tulburări vizuale, hipotensiune ortostatică și tahicardie, tulburări gastro-intestinale, cum ar fi greață și vărsături, erupții cutanate (5%), simptome extrapiramidale (5%), acatizie (8%) și distonie (4%).5.6 După injecțiile IM, durerea în zona de injectare este, de asemenea, frecventă.14 Ocazional au fost descrise sincopă, convulsii și prolactină crescută.5.6 Conform experienței anterioare, creșterea în greutate pare să fie mai mică cu ziprasidona decât cu alte neuroleptice.2 Cu toate acestea, în studiile pe termen scurt, cu 10% mai mulți pacienți cu ziprasidonă câștigă cel puțin 7% din greutatea corporală decât cu medicamente simulate (4%).5
Ziprasidona nu trebuie utilizată dacă se știe că intervalul QT este prelungit, după un infarct miocardic acut, în insuficiență cardiacă necompensată sau aritmii cardiace. Este contraindicată utilizarea simultană a medicamentelor care prelungesc QT, cum ar fi antiaritmicele sau medicamentele antipaludice, cum ar fi halofantrina (HALFAN). Inhibitorul CYP-3A4 ketoconazol (NIZORAL) crește nivelul seric al ziprasidonei și al metaboliților săi, dar nu pare să aibă niciun efect asupra prelungirii intervalului QT (Tabelul 1).5.6
DOZĂ ȘI COSTURI: Pentru o doză de întreținere de 40 mg ziprasidonă (ZELDOX) de două ori pe zi, 230 €/lună este de paisprezece ori costul a 10 mg haloperidol (HALDOL: 17 €/lună; HALOPERIDOL DESITIN: 16 €/lună).
CONCLUZIE: Ziprasidona neuroleptică (ZELDOX) pare a fi mai mult cardiotoxică decât alte neuroleptice, potrivit datelor transmise FDA SUA. Nu vedem un avantaj care ar depăși riscul crescut de aritmii cardiace imprevizibile și severe și de moarte subită cardiacă și, prin urmare, un motiv care ar justifica aprobarea. Nu există dovezi clinice ale proprietăților „atipice”, în special a beneficiului la pacienții care nu răspund la terapia convențională și a unui risc mai scăzut de diskinezie tardivă.
Această publicație este protejată de drepturile de autor. Duplicarea, salvarea și prelucrarea în sistemele electronice sunt permise numai cu aprobarea arznei-telegram ®.