Roflumilast scade frecvența exacerbării la pacienții cu risc crescut

Dr. Barbara Ecker-Schlipf, Holzgerlingen

Roflumilast, inhibitor al fosfodiesterazei 4, a redus rata de exacerbare la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) pe agoniști beta2 cu acțiune îndelungată în studiile anterioare. Eficacitatea roflumilastului a fost acum demonstrată și la pacienții cu risc crescut sub o terapie combinată de glucocorticoizi inhalatori și agoniști beta2 cu acțiune îndelungată. Roflumilast a redus semnificativ frecvența exacerbărilor și a îmbunătățit funcția pulmonară la acești pacienți cu BPOC severă și bronșită cronică.

Boala pulmonară obstructivă cronică severă (BPOC) este asociată cu exacerbări periodice care necesită terapie agresivă și adesea spitalizare. Aceste exacerbări înrăutățesc sănătatea, accelerează declinul funcției pulmonare și măresc mortalitatea pacienților afectați. Pentru a preveni exacerbările, în prezent sunt recomandate două abordări terapeutice alternative: un antagonist muscarinic cu acțiune lungă inhalator singur sau o combinație fixă constând dintr-un glucocorticoid inhalat și un agonist beta2 cu acțiune lungă. În plus, ambele abordări de tratament pot fi, de asemenea, combinate. În timp ce aceste terapii pot reduce semnificativ exacerbările, nu le pot elimina complet. Acest lucru este valabil mai ales pentru acele exacerbări care necesită spitalizare.

Alte terapii medicamentoase care au fost testate pentru a preveni exacerbările în BPOC includ macrolide cu acțiune îndelungată, inhibitori ai HMG-CoA reductazei (statine), teofilină și acetilcisteină. Cu toate acestea, niciuna dintre aceste opțiuni nu a fost convingătoare atunci când a luat în considerare posibilele efecte secundare.

Roflumilast (Daxas ®), un inhibitor oral al fosfodiesterazei-4 cu efecte antiinflamatorii, poate îmbunătăți funcția pulmonară și reduce exacerbările la pacienții cu BPOC. Nu se știa încă dacă substanța este eficientă și la pacienții care utilizează o combinație fixă de glucocorticoid inhalator și agonist beta2 cu acțiune îndelungată. S-a postulat acum că roflumilastul poate reduce frecvența de exacerbare la pacienții cu BPOC severă cu risc de exacerbări, chiar și în cadrul terapiei combinate cu glucocorticoizi inhalatori și agoniști beta2 cu acțiune îndelungată.

Design de studiu

Studiul REACT (Roflumilast și exacerbări la pacienții care au primit terapie combinată adecvată) a fost inițiat pentru a revizui acest postulat, precum și pentru a înțelege mai bine efectele adverse și pentru a crea un profil risc-beneficiu în acest grup special de pacienți. Studiul dublu-orb, controlat cu placebo, de fază III/IV, a fost realizat între aprilie 2011 și mai 2014 la 1945 pacienți cu BPOC severă. Subiecții au fost recrutați din 203 de centre (ambulatorii, spitale, cabinete ale pneumologilor și medicilor generaliști) din 21 de țări. Participanții la studiu au avut 40 de ani și peste, au avut un istoric de fumat de cel puțin 20 de ani de pachet (numărul de pachete de țigări fumate pe zi × numărul de ani de fumat), un diagnostic de BPOC cu dispnee severă, simptome de bronșită cronică și cel puțin două exacerbări în anul precedent. Subiecții au fost împărțiți în mod aleatoriu în două grupuri de studiu:

Roflumilast 500 µg oral o dată pe zi; 973 de pacienți
Placebo; 972 de pacienți

Medicamentele de studiu (verum sau placebo) au fost administrate pe cale orală o dată pe zi, în combinație cu un glucocorticoid fix inhalat și un agonist beta2 cu acțiune îndelungată. Tratamentul de bază cu tiotropiu a fost permis.

Rezultatul principal al studiului a fost rata de exacerbări moderate până la severe pe pacient și an, determinată de o analiză intenționată de a trata.

Rezultatul studiului

Din totalul celor 1945 de pacienți, 969 pacienți din grupul verum și 966 pacienți din grupul placebo ar putea fi în sfârșit incluși în analiza intenției de a trata.

Conform analizei de regresie Poisson, frecvența exacerbărilor moderate până la severe în brațul roflumilast a fost cu 13,2% mai mică decât în grupul placebo (roflumilast 0,805% versus placebo 0,927%; raportul ratei [RR] 0,868; 95% - Interval de încredere [CI] 0,753-1,002; p = 0,0529). O valoare comparabilă a fost, de asemenea, obținută cu o analiză de sensibilitate predefinită utilizând regresia binomială negativă. Aici, roflumilast a cauzat o scădere a frecvenței de exacerbare de 14,2% comparativ cu placebo (roflumilast 0,823% față de placebo 0,959%; RR 0,858; IC 95% 0,740-0,995; p = 0,0424).

Efectele secundare au fost raportate de 648 (67%) din 968 pacienți tratați cu roflumilast și de 572 (59%) din 967 pacienți tratați cu placebo. Efecte secundare grave au apărut la 249 de subiecți (26%) din roflumilast și 285 (30%) în grupul placebo. Cele mai frecvente efecte adverse au inclus exacerbări ale BPOC, diaree, scădere în greutate și greață și pneumonie. Mai mulți subiecți la roflumilast decât la brațul placebo au abandonat din cauza efectelor secundare: 104 (11%) versus 52 (5%).

Un obiectiv secundar al studiului a fost mortalitatea. Nu s-au găsit diferențe semnificative între verum și placebo la acest punct. În perioada de tratament dublu-orb, 17 decese (1,8%) au fost înregistrate în grupul cu roflumilast versus 18 (1,9%) în grupul placebo. Frecvența incidentelor cardiovasculare majore nu a diferit semnificativ între cele două brațe de studiu.

Concluzie

Rezultatele prezentului studiu arată că inhibitorul PDE-4 roflumilast a fost capabil să reducă semnificativ incidența exacerbărilor moderate și severe și să îmbunătățească funcția pulmonară la pacienții cu BPOC severă și bronșită cronică care au avut exacerbări în ciuda terapiei combinate prin inhalare. Odată cu noua abordare terapeutică, rata de spitalizare a fost, de asemenea, redusă pentru prima dată într-un astfel de colectiv de pacienți. În plus, numărul efectelor nedorite nu a crescut în ciuda medicamentelor suplimentare și comparativ cu studiile cu un număr mai mic de medicamente. Avantajele asociate pentru clinică și finanțarea costurilor justifică căutarea în continuare a cazurilor de risc (cu un risc existent de exacerbări în ciuda terapiei combinate) care pot beneficia cel mai mult de tratamentul cu roflumilast.

sursă

Martinez FJ și colab. Efectul roflumilastului asupra exacerbărilor la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică severă necontrolată prin terapie combinată (REACT): un studiu controlat randomizat multicentric. Lancet 2015; 385: 857-66.