Rosuvastatin - critici farmaceutice - Informații online

Rosuvastatină

Rezumat

Rosuvastatin (Crestor®), o altă statină pentru tratamentul hipercolesterolemiei, a devenit recent disponibilă în Elveția.

Chimie/farmacologie

Rosuvastatina are o structură similară cu alte statine; la fel ca Cerivastatin (Lipobay®), care nu mai este disponibil astăzi, conține un atom de fluor. Statinele acționează ca inhibitori selectivi și competitivi ai HMG-CoA reductazei, care este responsabilă pentru transformarea 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzimei A în mevalonat - un precursor al colesterolului. Diverse studii au arătat că rosuvastatina duce la o creștere a receptorilor LDL de pe suprafața celulelor hepatice și la o scădere a sintezei hepatice VLDL. Ca și în cazul altor statine, nivelurile plasmatice ale colesterolului total și LDL și ale trigliceridelor scad, iar nivelul colesterolului HDL crește odată cu rosuvastatina.

Farmacocinetica

După ingestia orală, nivelurile plasmatice maxime de rosuvastatină sunt atinse în decurs de 3 până la 5 ore. Medicamentul are o biodisponibilitate de 20%. Dacă rosuvastatina este administrată cu alimente, se ating niveluri de vârf ușor mai mici, dar „zona de sub curbă” nu este redusă. Momentul în care se ia medicamentul nu are o influență semnificativă asupra efectului de scădere a lipidelor. Doar aproximativ 10% din doza de rosuvastatină este metabolizată, formându-se un metabolit important (N-desmetil-rosuvastatină) care are, totuși, o activitate farmacologică semnificativ mai mică decât compusul de bază. Izocima citocromului CYP2C9 este responsabilă în primul rând de biotransformare. Timpul de înjumătățire plasmatică este de aproximativ 19 ore. Aproximativ 90% din rosuvastatină și metaboliții săi sunt excretați în scaun.

La persoanele de origine asiatică, nivelurile plasmatice sunt de aproximativ două ori mai mari decât la albi. Insuficiența renală (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) are ca rezultat o creștere puternic prohibitivă a nivelurilor de rosuvastatină. La pacienții cu disfuncție hepatică severă se poate aștepta creșterea nivelului de rosuvastatină.

Studii clinice

Efectele benefice ale rosuvastatinei asupra nivelurilor de lipide au fost demonstrate fără echivoc în numeroase studii, în mare parte relativ scurte. Comparațiile cu alte statine au arătat încă de la început că rosuvastatina „mg pentru mg” este mai eficientă decât celelalte statine disponibile încă astăzi. Se poate presupune că o doză zilnică de 5 mg rosuvastatină scade colesterolul LDL și valorile colesterolului total chiar mai mult decât de ex. Atorvastatină (Sortis®) în doză de 10 mg/zi.

Într-un studiu dublu-orb, 412 persoane cu niveluri de colesterol LDL cuprinse între 4,1 și 6,4 mmol/l au fost tratate cu rosuvastatină (5 sau 10 mg pe zi) sau atorvastatină (10 mg pe zi) timp de 12 săptămâni. După acest timp, nivelurile de colesterol LDL scăzuseră cu rosuvastatină cu 46% (cu doza de 5 mg) sau cu 50% (cu doza de 10 mg), dar cu atorvastatină doar cu 39%. Pentru a aduce aceste valori în intervalul cerut de liniile directoare privind colesterolul în cât mai multe cazuri posibil, doza de statină ar putea fi crescută individual până la 80 mg/zi în următoarele 40 de săptămâni. După un total de 52 de săptămâni, obiectivul dorit ar putea fi atins la 98% dintre persoanele care au primit inițial doza zilnică de 10 mg de rosuvastatină; În grupul care a fost inițial tratat cu 10 mg atorvastatină zilnic, 87% au atins același obiectiv. (1) Un studiu dublu-orb foarte similar în care rosuvastatina a fost combinată cu simvastatină (Zocor® etc.) și pravastatină (Selipran® etc.) a fost comparat, a dat rezultate puțin mai modeste pentru toate medicamentele, dar a confirmat superioritatea clară a rosuvastatinei în ceea ce privește efectele de scădere a colesterolului LDL. (2)

Cel mai mare studiu publicat până în prezent („STELLAR”) a cuprins 2431 de adulți, de asemenea cu niveluri de colesterol LDL între 4,1 și 6,4 mmol/l, care au fost tratați cu diferite doze zilnice de rosuvastatină, atorvastatină, simvastatină sau pravastatină timp de doar șase săptămâni. A fost un studiu randomizat, dar nu dublu-orb. Conform unei analize cu toate dozele, rosuvastatina a scăzut nivelul colesterolului LDL cu aproximativ 8% mai mult decât atorvastatina, cu 12 până la 18% mai mult decât simvastatina și cu 26% mai mult decât pravastatina. În plus, nivelurile de colesterol HDL au crescut puțin mai mult cu rosuvastatina decât cu celelalte statine. (3)

Într-un alt studiu deschis („MERCURY II”) din 1993, persoanelor cu risc cardiovascular ridicat și niveluri de colesterol LDL cuprinse între 3,3 și 6,4 mmol/l li s-au administrat diferite doze de statine. Conform designului complex al studiului, s-au format cinci grupuri diferite, care au fost inițial tratate cu o doză fixă (rosuvastatină 20 mg, atorvastatină 10 sau 20 mg sau simvastatină 20 sau 40 mg pe zi) timp de 8 săptămâni. Participanții au fost apoi repartizați aleatoriu să primească fie rosuvastatină (10 sau 20 mg), fie aceeași doză de statină ca în primele 8 săptămâni. Așa cum era de așteptat din studiile anterioare, rosuvastatina în doze relativ mari a scăzut nivelul colesterolului LDL mai mult decât celelalte statine în doze normale. (4)

Există, de asemenea, rezultate din studii mai mici în care rosuvastatina, de ex. a fost, de asemenea, utilizat pentru diabet. Doze foarte mari de rosuvastatină au fost administrate în două studii în care s-au înregistrat modificări vasculare măsurabile: Într-un studiu deschis („ASTEROID”), amploarea ateromatozei coronariene a fost înregistrată cu o metodă de ultrasunete endovasculară înainte și după 2 ani de tratament. Tratamentul a fost rosuvastatină 40 mg pe zi; o evaluare comparativă a fost posibilă la 349 de persoane. Cu rosuvastatina, volumul de aterom calculat (ca procent din diametrul lumenului) a scăzut semnificativ de la 39,6 la 38,6%. (5) Într-un studiu dublu-orb („METEOR”, n = 990), rosuvastatina (40 mg/zi) a fost comparată cu placebo și a măsurat grosimea intima-media la 12 locații pe carotidă folosind ultrasunete pe o perioadă de doi ani. Grosimea intima-media a crescut cu placebo, dar nu cu rosuvastatină. (6)

Studiile care ar arăta un efect al rosuvastatinei asupra obiectivelor cardiovasculare detectabile clinic (atacuri de cord, accidente vasculare cerebrale etc.) nu sunt încă disponibile.

efecte nedorite

Rosuvastatina are practic aceleași efecte adverse ca și celelalte statine. Mialgia este cel mai frecvent efect secundar. Conform datelor unui studiu de cohortă britanic, aproximativ 3,5% dintre cei tratați încetează să mai ia rosuvastatină din cauza problemelor musculare. (7) Alte simptome includ astenie, amețeli, greață și vărsături și disconfort abdominal. Ocazional există niveluri crescute de transaminază; cu toate acestea, este rar ca aceste valori să depășească de trei ori limita superioară a normalului. Valorile creatin kinazei în intervalul de peste zece ori limita superioară a normalului sunt la fel de rare. Proteinuria și hematuria apar, dar predominant cu doze foarte mari de rosuvastatină. Rabdomioliza este, de asemenea, rară; cu toate acestea, unele cazuri au fost deja publicate, inclusiv cele sub o doză zilnică de 10 mg. (8) Riscul de rabdomioliză este dependent de doză, motiv pentru care o doză zilnică de 40 mg este contraindicată la persoanele cu funcție renală afectată, hipotiroidism sau alți factori predispozanți. Complicațiile nervoase centrale sunt, de asemenea, rare: sunt cunoscute mai multe cazuri de amnezie și un caz de oftalmoplegie.

Interacțiuni

Deoarece administrarea simultană de rosuvastatină și anticoagulante orale poate duce la creșterea INR și, eventual, la sângerare (9), trebuie presupus că rosuvastatina nu este doar un substrat, ci și un inhibitor al CYP2C9. Ca și în cazul altor statine, administrarea concomitentă de fibrați (de exemplu, fenofibrat [Lipanthyl®]) crește riscul de rabdomioliză. Același lucru este valabil și pentru administrarea de ciclosporină (Sandimmun® etc.) și suc de rodie, deși mecanismele acestei interacțiuni nu au fost clarificate.

Dozare, administrare, costuri

Rosuvastatin (Crestor®) este disponibil sub formă de comprimate de 5, 10 și 20 mg și este rambursat în Elveția. Deși este recomandată oficial o doză inițială de 5 până la 10 mg pe zi, pare logic să începeți întotdeauna tratamentul cu o doză zilnică de 5 mg și să creșteți această cantitate cu mare prudență. O doză zilnică de 40 mg este doar o excepție și ar trebui, după cum sa raportat oficial, „să fie respectată de un specialist”. Medicamentul este contraindicat femeilor însărcinate și care alăptează, copiilor și adolescenților. Persoanele cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min) sau funcția hepatică nu trebuie să primească nici rosuvastatină.

Tratamentul cu rosuvastatină (5 mg/zi) costă 142,40 CHF pe lună. În schimb, un tratament cu o doză zilnică de simvastatină de scădere a lipidelor aproximativ la fel de puternică de 40 mg (o jumătate de comprimat de 80 mg dintr-un medicament generic) este disponibil pentru 15 CHF pe lună.

cometariu

După ce rosuvastatina a fost inițial destul de controversată în SUA - nu în ultimul rând din cauza dezastruului cerivastatinei - producătorii au încercat foarte mult să demonstreze că medicamentul are un risc similar de efecte secundare la fel ca celelalte statine, cel puțin în doza obișnuită, scăzută. Diverse publicații mai recente par să confirme acest lucru. (10) Cu toate acestea, nu s-a stabilit încă definitiv că efectul benefic al statinelor depinde exclusiv de influența asupra nivelurilor lipidelor. (11) Deoarece nu există studii cu criterii clinice relevante până în prezent asupra rosuvastatinei prin urmare, nu există un motiv rezonabil pentru a utiliza această statină comparativ scumpă în locul substanțelor bine documentate, cum ar fi pravastatina și simvastatina sau, în cel mai bun caz, atorvastatina.