Sapropterin Mănâncă în mod normal în ciuda cetonuriei PZ - Pharmazeutische Zeitung
Sapropterina
Mănâncă normal, în ciuda cetonuriei
De Bettina Wick-Urban
Pacienții cu fenilcetonurie nu pot descompune aminoacidul fenilalanină. Acumularea lor în sânge duce la tulburări severe de dezvoltare mentală. Prin urmare, cei afectați trebuie să respecte o dietă strict săracă în proteine pentru viață. Medicamentul sapropterin (Phenoptin TM) ar putea permite acestor oameni să mănânce pentru prima dată alimente în mare măsură normale.
Sapropterina este o formă sintetică de 6R-tetrahidrobiopterină (6R-BH4). Tetrahidrobiopterina este un cofactor al enzimei fenilalanină hidroxilază, care își reglează activitatea și are un efect catalitic.
În ianuarie 2007, Biomarin și Merck Serono au finalizat cu succes studiile de fază III necesare pentru aprobare. În următoarele luni, aprobarea urmează să fie solicitată în Europa și SUA. Lansarea pe piață este așteptată în 2008 (1).
La pacienții cu fenilcetonurie (PKU), fenilalanina hidroxilaza are activitate scăzută din cauza mutațiilor genei asociate. Ca urmare, componenta proteică fenilalanina nu poate fi hidroxilată la tirozină și se acumulează în plasmă. Până în prezent, au fost identificate peste 400 de mutații care duc la reducerea activității enzimei.
PKU moștenită autozomal recesivă necesită tratament la pacienții ale căror niveluri plasmatice de fenilalanină sunt peste 600 µmol/l. Tratamentul este pe o dietă strict scăzută de fenilalanină. Sunt permise alimentele care conțin puțină fenilalanină, cum ar fi fructele, legumele și pâinea. În plus, trebuie luat un amestec de aminoacizi fără fenilalanină pentru a preveni un deficit de proteine. Este recomandat să respectați dieta până la sfârșitul pubertății, chiar mai bine la maturitate. Conform recomandărilor Grupului de lucru pentru tulburări metabolice pediatrice (APS), nivelul plasmatic al fenilalaninei ar trebui să fie de 42 până la 240 µmol/l (0,7 până la 4 mg/dl) până la vârsta de 10 ani și de la 42 la 900 µmol până la vârsta de 16 ani./l (0,7 până la 15 mg/dl) și apoi sub 1200 µmol/l (sub 20 mg/dl) (2). Dacă dieta nu este respectată, apar tulburări de dezvoltare intelectuală și leziuni ale creierului. Pot apărea și convulsii, tremurături și tulburări cognitive.
Nu se știe încă cât de exact este declanșata dauna. Se presupune că fenilalanina blochează purtătorul aminoacizilor din bariera hematoencefalică pentru alți aminoacizi și astfel inhibă sinteza proteinelor sau neurotransmițătorilor din creier (3).
Toleranță alimentară mai mare
Mai ales copiii și adolescenții care trebuie să respecte o dietă mai strictă decât adulții ar putea folosi sapropterina pentru a duce o viață mai normală. Acest lucru este indicat de un studiu randomizat, controlat cu placebo, dublu-orb, cu 90 de copii cu vârste cuprinse între patru și 12 ani care urmau o dietă cu conținut scăzut de fenilalanină. Studiul a durat unsprezece săptămâni. În prima săptămână a studiului, copiii au fost evaluați pentru a determina dacă vor răspunde la tratamentul cu sapropterină. 45 de copii au fost incluși în studiul real și au primit 20 mg/kg pe zi de sapropterină sau placebo. Începând cu a patra săptămână, s-au adăugat cantități crescânde de fenilalanină la dieta scăzută de fenilalanină, până la o concentrație predeterminată de fenilalanină în plasmă.
Sapropterina a crescut semnificativ toleranța la fenilalanină. La pacienții mici, cantitatea de fenilalanină din dietă ar putea fi dublată până la o medie de 43,8 mg/kg pe zi, fără a atinge concentrațiile plasmatice toxice. Această cantitate corespunde cu aproximativ jumătate din fenilalanina care se consumă cu o dietă normală.
Substanța a fost bine tolerată. Reacțiile adverse la medicament au fost comparabile cu cele cu placebo. Cele mai frecvente simptome au fost durerile de cap și durerile abdominale, precum și oboseala și diareea.
Nu este eficient pentru toată lumea
Sapropterina este eficientă și la adolescenți și adulți. Într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu 89 de pacienți cu vârsta cuprinsă între opt și 49 de ani, substanța a redus semnificativ nivelurile plasmatice de fenilalanină. După șase săptămâni de tratament cu 10 mg/kg sapropterină o dată pe zi, concentrațiile de fenilalanină au scăzut cu o medie de 29 procente (p
Diagnosticul fenilcetonuriei
Fenilcetonuria (PKU) este o boală metabolică congenitală. Este moștenită ca trăsătură autosomală recesivă și apare la una din 6500 de nașteri din Germania. Screeningul nou-născuților a fost efectuat peste tot din anii 1960. Spectrometria de masă tandem s-a impus ca metodă de alegere în Germania, cu care pot fi recunoscute și alte tulburări congenitale ale metabolismului aminoacizilor.
Anterior, ca și în alte țări, testul Guthrie era încă folosit. O picătură din sângele nou-născutului este plasată pe hârtie de filtru și plasată pe o placă de agar inoculată cu Bacillus subtilis și tratată cu beta2-tienilalanină. Dacă sângele conține concentrații corespunzătoare de fenilalanină, efectul antimetabolic al beta2-tienilalaninei este neutralizat și apare creșterea bacteriană.
Cu ajutorul unui test de lichid amniotic (amniocenteză), mamele cu PKU pot stabili deja în timpul sarcinii dacă copilul nenăscut are și defectul metabolic.
Nivelurile normale de fenilalanină din plasmă sunt cuprinse între 60 și 120 µmol/l (1 până la 2 mg/dl), nivelurile de hiperfenilalanină sunt între 120 și 600 µmol/l (2 până la 10 mg/dl). Cu niveluri ușoare de PKU între 600 și 1200 µmol/l (10 la 20 mg/dl) și cu valori PKU clasice peste 1200 µmol/l (peste 20 mg/dl) sunt măsurate (2, 10).
literatură
Ghidul Societății Germane pentru Pediatrie și Medicină pentru Adolescenți, mai 2000.
Muntau, A., și colab., Monthly Kinderheilkunde 148 (2000) 179-93.
Comunicat de presă 16 ianuarie 2007, Biomarin Pharmaceuticals Inc., www.bmrn.com
Levy, H., și colab., Reuniunea anuală a Amer Soc Human Genet, rezumat 57, 2006.
Trefz, F. și Blau, N., Pediatrie 112 (2003) 1566-1569.
Bernegger, C. și Blau, N., Mol Genet Metab 77, 4 (2002) 304-313.
Burton, B., și colab., Amer Soc Human Genet Meeting anual, Rezumat 2332/C, 2006.
Matalon, R., și colab., Genet Med 6, 1 (2004) 27-32.