Scăderea lipidelor Ce urmează după statine

Parhofer, Klaus

Atunci când se dezvoltă ingrediente active, se urmăresc abordări care fie reduc producția de colesterol LDL (sau precursori), cât și cele care duc la o descompunere crescută.

Morbiditatea și mortalitatea cauzată de bolile cardiovasculare scade în toate națiunile industriale. Acest lucru se datorează, printre altele, unei terapii lipidice de succes. Cu toate acestea, studiile anterioare au arătat că, chiar și la pacienții bine reglați, există un risc rezidual și că există pacienți care nu ating valorile țintă în ciuda terapiei cuprinzătoare sau care nu tolerează statinele. Pentru acești pacienți, dezvoltarea de noi medicamente hipolipemiante reprezintă o potențială îmbunătățire.Datorită datelor convingătoare despre scăderea colesterolului LDL și a situației incerte a studiului cu privire la beneficiul creșterii colesterolului HDL, multe noi abordări se concentrează pe reducerea ulterioară a LDL. Se urmăresc abordări care fie reduc producția de LDL (sau precursorii acestuia), cât și cele care duc la o defalcare crescută.

Mipomersen: O oligonucleotidă antisens a apolipoproteinei B

Oligonucleotidele antisens sunt molecule care se atașează la anumite structuri ale ARN-ului mesager (ARNm) și duc astfel la faptul că produsul genetic nu mai poate fi format. Conform acestui principiu, oligonucleotidul antisens al apolipoproteinei B mipomersen asigură faptul că în ficat se formează mai puțină apolipoproteină B, în funcție de doză (Figura 1). Apolipoproteina B este principala componentă proteică a particulelor LDL, dar și a particulelor lor precursoare (VLDL și IDL). Studiile au arătat că această abordare poate reduce colesterolul LDL (LDL-C) cu 30 până la 40% (1) - la pacienții cu diferite forme de hipercolesterolemie, dar și la pacienții cu sau fără terapie concomitentă cu statine.

Interesant este faptul că nivelul plasmatic al lipoproteinei (a) scade, de asemenea, în timp ce trigliceridele și colesterolul HDL (HDL-C) sunt greu modificate. Mipomersen trebuie administrat parenteral (200 mg/săptămână subcutanat). Principalele efecte secundare descrise sunt uneori reacții foarte enervante la locul injectării (70-100%), o creștere a valorilor ficatului (10-20%) și ocazional simptome asemănătoare gripei (1). Datorită profilului de efect secundar relativ pronunțat, mipomersenul nu este aprobat în Europa; în SUA doar pentru forma foarte rară de hipercolesterolemie familială homozigotă. Deși ingredientul activ oferă o abordare interesantă, acesta va juca probabil doar un rol minor în medicina clinică.

Lomitapidul inhibă proteina de transfer trigliceridic microsomal

Proteina de transfer trigliceridic microsomal (MTP) este responsabilă în ficat și intestin pentru faptul că apolipoproteina B este încărcată cu lipide și astfel se formează lipoproteine. Dacă această enzimă este inhibată, acest proces este perturbat (Figura 1). Ca urmare, există o scădere dependentă de doză a colesterolului LDL și, într-o măsură mai mică, a trigliceridelor. Colesterolul HDL rămâne neschimbat.

Pacienții cu forma homozigotă rară de hipercolesterolemie familială prezintă o scădere a colesterolului LDL de până la 50% în cadrul terapiei cu lomitapid (2). O creștere a valorilor ficatului cu ficat gras și steatoree cu aport oral de grăsime poate apărea ca efecte secundare. Acest din urmă efect secundar poate fi ocolit de o dietă cu conținut scăzut de grăsimi (mai puțin de 20% din caloriile ingerate) și de o creștere lentă a dozei. Datorită acestei restricții dietetice, terapia cu lomitapid necesită o mare disciplină de la pacient. Lomitapidul - aprobat în Europa și SUA - este, prin urmare, o opțiune terapeutică pentru pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă care fie nu ating valoarea LDL țintă în ciuda aferezei lipidice, fie care nu suferă afereza LDL (3).

Anticorpi PCSK-9 alirocumab, evolucumab, bococizumab . . .

Proptilina convertază subtilizină/biscuiți de tip 9 (PCSK-9) este un important regulator al funcției receptorului LDL (diagrama 2a): Proteina crește nivelul colesterolului LDL din sânge prin reducerea descompunerii receptorilor LDL din Promovează hepatocitele. Ca rezultat, sunt disponibili mai puțini receptori în ficat pentru eliminarea excesului de LDL-C din sânge (4). O inhibare a căii de semnalizare PCSK-9 ar putea fi, prin urmare, un mecanism nou pentru scăderea LDL-C - și ar putea preveni complicațiile cardiovasculare .

Interesant, există mutații în gena PCSK-9 care sunt legate de o funcție redusă a PCSK-9. Cei afectați de aceste mutații de „pierdere a funcției” au un nivel semnificativ de colesterol LDL redus și o rată de evenimente cardiovasculare redusă dramatic (5). Dimpotrivă, există o cauză rară a mutațiilor de „creștere a funcției” hipercolesterolemiei familiale ale PCSK-9, care duc la creșterea activității PCSK-9 cu creșterea LDL-C și un risc crescut de CHD (6). Apropo: statinele cresc nivelul PCSK-9, ceea ce reduce oarecum efectul lor de scădere a colesterolului (7).

Au fost explorate mai multe abordări pentru a utiliza PCSK-9 terapeutic. Cel mai avansat este dezvoltarea anticorpilor monoclonali care inhibă PCSK-9 - cum ar fi alirocumab, evolucumab, bococizumab și alții (Figura 2b) .

Anticorpii PCSK-9 sunt foarte eficienți; pot reduce LDL-C cu până la 70% (8, 9). Acest efect poate fi demonstrat la pacienții cu diferite forme de hipercolesterolemie și cu și fără tratament concomitent cu statine și ezetimib. Doar la pacienții cu hipercolesterolemie familială homozigotă și lipsa completă a receptorilor LDL nu se poate demonstra niciun efect (10). Anticorpii PCSK-9 conduc nu numai la o reducere semnificativă a LDL-C, ci și la o scădere semnificativă a nivelurilor de lipoproteine (a) (aproximativ 30 la sută). Mecanismul care stă la baza lipoproteinei (a) nu este cunoscut. Anticorpii PCSK-9 sunt administrați parenteral la fiecare două sau patru săptămâni. Rata efectelor secundare este la nivelul placebo.

În prezent, anticorpii PCSK-9 nu sunt încă aprobați. Aprobarea este așteptată în 2015 sau 2016. În același timp, se desfășoară mai multe studii semnificative pentru a demonstra că reducerea LDL-C cauzată de anticorpii PCSK-9 duce, de asemenea, la o rată redusă de evenimente cardiovasculare. În general, este o abordare foarte interesantă. Pacienții cu un risc cardiovascular ridicat sau foarte mare care nu ating valorile țintă în cadrul terapiei lipidice anterioare sunt cel mai probabil să beneficieze.

Inhibitori ai proteinelor de transfer al esterului colesterolului: anacetrapib, evacetrapib

Proteina de transfer a esterului de colesterol (CETP) este o proteină care mediază schimbul de lipide între fracțiile lipoproteice individuale. O inhibare a acestei enzime duce la o creștere foarte clară a HDL-C și la o scădere a LDL-C. Această abordare a fost dezvoltată în primul rând pentru a crește HDL-C. Între timp, totuși, s-a demonstrat că creșterea nivelului HDL în sine este puțin probabil să fie de vreun beneficiu (11), astfel încât aceste medicamente sunt acum dezvoltate în continuare, în special cu un punct de vedere suplimentar de scădere a LDL. Merită menționat faptul că doi inhibitori CETP au eșuat deja (torcetrapib, dalcetrapib). Torcetrapib a fost asociat cu o creștere a riscului cardiovascular (cel mai probabil datorită unei creșteri neașteptate a tensiunii arteriale) (12). Dezvoltarea dalcetrapibului, care nu are niciun efect asupra colesterolului LDL, a fost întreruptă deoarece nu s-a putut demonstra un beneficiu într-un studiu final.

Cei doi inhibitori CETP în curs de investigare, anacetrapib și evacetrapib, nu sunt asociați cu nicio creștere a tensiunii arteriale și, pe lângă o creștere a HDL-C (70-100 la sută), conduc și la o scădere semnificativă a LDL-C (30-40 la sută). Toleranța este foarte bună. Aprobarea poate fi așteptată numai după finalizarea studiilor finale (2017).

Alipogentiparvovec: terapia genică pentru deficitul de lipoproteine lipaze

Aceasta este o terapie genică clasică care este aprobată pentru pacienții cu hipertrigliceridemie pronunțată din cauza unui deficit de lipoproteină lipază determinat genetic (LPL) cu pancreatită acută recurentă (14). Acest defect genetic înseamnă că grăsimile alimentare nu pot fi procesate corespunzător. Cu Alipogentiparvovec (Glybera ®), care se injectează o dată în mușchii coapsei sub anestezie cu până la 60 de injecții, un vector încărcat cu varianta genei LPL ajunge în celulele musculare. Expresia proteinei LPL începe acum de acolo. Alipogentiparvovec permite mușchilor să preia conversia grăsimilor dietetice. Terapia imunosupresoare suplimentară trebuie efectuată timp de trei luni. După terapia genică există o scădere a trigliceridelor în repaus alimentar (doar pentru câteva luni) și a trigliceridelor postprandiale (mai detectabile), precum și o rată redusă de pancreatită acută. Nu este clar în ce pacienți poate fi recomandată o astfel de terapie. Autorul recomandă ca o astfel de terapie să fie efectuată numai în contextul studiilor clinice.

În plus față de abordările prezentate mai sus, o serie de alte abordări terapeutice pentru modularea lipidelor sunt în curs de investigare: cum ar fi oligonucleotidele antisens pentru a inhiba producția de lipoproteine (a) sau apolipoproteine CIII. În plus, se dezvoltă alte abordări care conduc la o revenire crescută a colesterolului sau îmbunătățesc alte funcții ale metabolismului HDL. Este deschis dacă aceste abordări vor juca vreodată un rol.

Dezvoltarea de noi agenți hipolipemiante înseamnă îmbunătățiri potențiale pentru pacienți.

O importanță deosebită este dezvoltarea anticorpilor PCSK-9, care pot duce la o scădere dramatică a colesterolului LDL fără efecte secundare semnificative.
Inhibitorul MTP lomitapid are probabil, de asemenea, o anumită importanță în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote.
Starea inhibitorilor CETP este complet deschisă. Viitorul lor va depinde de o parte de rezultatul studiilor finale, dar și de modul în care celelalte abordări în curs de dezvoltare (în special anticorpii PCSK-9).

În cele din urmă, cu toate acestea, trebuie demonstrat pentru toate medicamentele lipidice nou dezvoltate dacă evenimentele cardiovasculare pot fi reduse. Rezultatele acestor studii vor determina, de asemenea, dacă și în ce moment sunt luate în considerare în algoritmii de tratament. ▄

Prof. Dr. med. Klaus Parhofer

Clinica Medicală II - GroЯhadern,
Clinica Universității Ludwig Maximilians, München