Sindroamele miastenice congenitale Repoziționarea nu simplifică de facto accesul -
Coordonator al Centrului de Referință pentru Boli Neuromusculare pentru Nord-Est-Île-de-France, șeful Unității funcționale de patologie neuromusculară, Grupul Spitalului Universitar Pitié-Salpêtrière, 47-83, boulevard de l'Hôpital, 75013 Paris, Franța
Salbutamolul, efedrina, medicamentele anticolinesterazice sau chinidina, diverse medicamente de multă vreme pe piață sunt acum prescrise și în sindroamele miastenice congenitale, cu o eficiență remarcabilă. Au transformat îngrijirea și prognosticul. Cu toate acestea, obținerea lor este pentru pacient și medicul său o călătorie presărată cu multe obstacole.
Puțin cunoscute de multă vreme, sindroamele miastenice congenitale (MCS) sunt tulburări genetice rezultate din disfuncția transmisiei neuromusculare. Au fost deja identificate peste 30 de gene. Pentru aproximativ unul din trei pacienți, gena rămâne necunoscută.
SMC apare de obicei în perioada neonatală, dar debutul poate fi mai târziu (copilărie, adolescență, în mod excepțional maturitate). Formula clinică combină oboseala și deficitul muscular al membrelor, mușchii axiali și faringolaringieni, insuficiența oculomotorie. Cei mai grav afectați pacienți se află într-un scaun cu rotile, ventilat cu probleme severe de înghițire. Alții au o formă mai blândă. Prezența frecventă a atrofiei musculare, scoliozei, predominanța variabilității de mascare a slăbiciunii, agravarea progresivă, urmăririle miogene EMG și anomaliile biopsiei musculare explică faptul că diagnosticul inițial este adesea că miopatia, în special miopatia congenitală. Studiul sistematic al transmiterii neuromusculare face posibilă corectarea diagnosticului.
Aceste patologii au fost considerate mult timp ca necesitând doar un management simptomatic, clasic în miopatii.
Pentru fiecare SMC, tratamentul său privilegiat
Cu toate acestea, tratamentele medicamentoase au schimbat recent viața multor pacienți. Sunt inovatoare, nu din cauza moleculelor, care au fost folosite de mult timp, ci din cauza modului de a le folosi într-o indicație complet diferită, pentru o boală rară: sunt medicamente „repoziționate”. Au fost folosite până de curând pentru alte indicații: astm, aritmii cardiace, depresie.
În funcție de SMC și de gena implicată, medicamentul (medicamentele) indicat (e) este diferit (e) (Figura 1). Anticolinesterazele sunt indicate pentru cele mai frecvente dintre SMC datorită mutațiilor care afectează subunitatea epsilon a receptorului de acetilcolină (RACh) și care induc o pierdere de RACh sau rapsin, dar sunt contraindicate în mod formal deoarece sunt ineficiente sau chiar periculoase pentru cele legate de gene DOK7, COLQ, AGRN, subunități ale receptorilor de acetilcolină inducând sindromul canalului lent. Beta 2-mimetice (salbutamol, efedrină) sunt tratamentele standard pentru SMC DOK7, COLQ, fluoxetină și chinidine pentru sindromul canalului lent. 3,4 diaminopiridina (3,4-DAP) este indicată preferențial în anumite SMC presinaptice, dar poate fi utilă în combinație cu alte tratamente în SMC postsinaptice.
Modul de acțiune al acestor tratamente este clar pentru medicamentele anticolinesterazice (reducerea degradării ACh), 3,4-DAP (creșterea numărului de cante ACh eliberate de nerv), fluoxetină și chinidine, care induc o scurtare și, prin urmare, o normalizare a timpului de deschidere a RACh în sindromul canalului lent. Pentru beta 2-mimetics, mecanismul de acțiune, de mult necunoscut, începe să se clarifice: stabilizarea complexului Agrin-DOK7-RACh-Rapsyne în regiunea postsinaptică.
Tratamente medicamentoase actuale pentru sindroame miastenice congenitale.
Persistă întrebări cu privire la efectul tratamentelor care sunt totuși bine conduse
Răspunsul la tratament este foarte aleatoriu în sindromul canalului lent. Am urmărit patru membri ai aceleiași familii cu sindrom de canal lent (tată și trei frați). Fluoxetina, un inhibitor psihotrop selectiv al recaptării serotoninei, s-a dovedit a fi ineficientă în timp ce îmbunătățește unii pacienți cu sindrom de canal lent. Hidroxichinidina (un medicament antiaritmic) nu a avut un efect benefic la doi membri ai familiei (tată și fiu), dar a dus la îmbunătățirea (reducerea fatigabilității) la ceilalți doi (ambele fete). Aceste diferențe de rezultate rămân inexplicabile.
Pentru beta2-mimetice, răspunsul la salbutamol și efedrină poate diferi de la pacient la pacient sau pentru același pacient în momente diferite în timpul bolii lor. Astfel, unul dintre pacienții noștri, care suferă de SMC legat de COLQ, a fost îmbunătățit cu 90% de efedrină. Ea a trecut la salbutamol în timpul planurilor de sarcină, ceea ce contraindică efedrina. Beneficiul este semnificativ mai mic (40%), deci o revenire la efedrină (50% beneficiu) și, în cele din urmă, la salbutamol cu un beneficiu de 80% și, prin urmare, o eficacitate mult mai mare decât în prima încercare, la aceeași doză.
În cele din urmă, după identificarea medicamentului eficient, se poate dovedi a fi indisponibil sau rar pe piața franceză. Acesta este cazul efedrinei sau salbutamolului.
Sunt prezentate două cazuri clinice care reflectă experiența noastră cu beta-2-mimetics. Primul ilustrează complexitatea terapeutică a sindroamelor miastenice congenitale. Este cel al unui bărbat în vârstă de 42 de ani cu SM „nespecificată”. A primit tratament anticolinesterazic timp de șase zile. Acest medicament, care teoretic are o durată de acțiune limitată la câteva ore, a provocat totuși o exacerbare severă și mai mult de 6 luni de simptome. Diagnosticul SMC legat de genă DOK7 a fost ulterior întrebat. Toleranța slabă a medicamentelor anticolinesterazice este frecventă la SMC DOK7. Prin urmare, pacientul a fost tratat cu salbutamol, ceea ce a dus la o îmbunătățire semnificativă a funcției musculare, cu o distanță de mers pe jos redusă de la 2 - 3 trepte la 100 de metri. Acest exemplu demonstrează mare precauție care ar trebui luată atunci când se tratează un pacient atunci când gena ofensatoare nu este identificată. Cu toate acestea, în această situație, este posibil să se efectueze un test terapeutic cu un medicament anticolinesterazic, cu condiția să nu existe un argument electromiografic (dublarea potențialului motor după o singură stimulare) în favoarea unui sindrom de canal lent sau a unui SMC înrudit. genă COLQ.